Zur Rolle von CMV-kodierten IgG bindenden Glykoproteinen bei diaplazentarer Virustransmission

• Antragsteller: Dr. Philipp Kolb
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524728597

Die kongenitale HCMV-Infektion (cCMV) ist weltweit eine der folgenreichsten Komplikationen während der Schwangerschaft. Da es keinen Impfstoff gibt und die Verabreichung von antiviralen Chemotherapeutika gegen HCMV während der Schwangerschaft mit Sicherheitsproblemen behaftet ist, steht die Entwicklung von Antikörper-basierten Interventionsstrategien im Mittelpunkt der jüngsten klinischen Studien zur Prävention bzw. Behandlung von cCMV. Ein großes Hindernis bei der Entwicklung einer wirksamen Strategie gegen HCMV ist unser geringes Wissen über die molekularen Mechanismen, die eine transplazentare HCMV-Übertragung mit anschließender fetaler Infektion verursachen. Wir haben kürzlich herausgefunden, dass die CMV-kodierten IgG-Fc (Fcγ)-bindenden Glykoproteine gp34 (RL11) und gp68 (UL119-118) Fcγ-vermittelte Immunantworten kooperativ antagonisieren, um infizierte Zellen vor der Antikörper-vermittelten Zytotoxizität zu schützen. Während dieser Mechanismus in Verbindung mit der Virusausbreitung von Zelle zu Zelle erklärt, wie sich HCMV in menschlichem Gewebe selbst in Gegenwart von HCMV-Immun-IgG ausbreitet, haben unsere jüngsten Experimente nun gp34 und gp68 auch als verantwortliche Moleküle für die diaplazentare Virusübertragung über den polarisierten fetalen Syncytiotrophoblasten identifiziert. Insbesondere zeigen wir, dass HCMV-Virionen einen schnellen IgG-und FcRn-abhängigen gerichteten Transport durch den polarisierten Synzytiotrophoblasten mittels Transzytose erfahren. Die Deletion von RL11 und UL119-118 aus dem HCMV-Genom und damit aus der Virushülle, hebt die Transzytose vollständig auf. Die Entdeckung dieses infektionsunabhängigen Übertragungsweges erklärt, warum die Neutralisierung von HCMV in früheren Studien nicht ausreicht, um die Virusausbreitung zu verhindern. In dem vorgeschlagenen Forschungsprogramm wollen wir eine Reihe von gp34- und gp68-spezifischen monoklonalen Antikörpern als potenzielle Inhibitoren der HCMV-Transzytose testen. Da unsere vorläufigen Daten darauf hindeuten, dass nicht-neutralisierendes HCMV-spezifisches IgG die Transzytose sogar verstärken kann, planen wir außerdem, diesen Ansatz mit Humanseren unterschiedlichen Neutralisierungspotenzials zu kombinieren, um potenziell synergistische oder antagonistische Effekte zu ermitteln. Rhesus-CMV ist das wichtigste In-vivo-Tier-Modell für cCMV-Studien. Daher wollen wir unsere Erkenntnisse auf die Transzytose von Rhesus-CMV-Virionen anwenden. Die Ausbreitung von HCMV in bestimmten Organen und die Virusaufnahme sowie Freisetzung über verschiedene Schleimhautoberflächen impliziert gezielte Wege der HCMV-Verbreitung über Transzytose-abhängige Prozesse. Daher werden wir die IgG-vermittelte Ausbreitung von HCMV über andere zelluläre Barrieren, die FcRn exprimieren, untersuchen. Schließlich wollen wir den intrazellulären Weg der Virionentranszytose näher charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen