Transkriptionelle Regulation des humanen ATP-binding-cassette Transporters A1 (ABCA1) und Identifikation potentieller Protein-Protein Interaktionspartner

• Antragsteller: Dr. Mustafa Porsch-Özcürümez
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5254692

Mutationen in funktionell relevanten Bereichen des ATP-binding cassette Transporter A1 (ABCA1) Gens konnten von uns erstmals als Erkrankungsursache bei Patienten mit familiärem HDL-Defizienz Syndrom (Tangier disease [TD]) identifiziert werden. Die klassische Form der Tangier-Krankheit ist charakterisiert durch ein Fehlen der Plasma HDL Fraktion sowie durch eine vermehrte Ablagerung von Cholesterinestern im retikulo-endothelialen System und konsekutiver Splenomegalie ohne erhöhtes Risiko für Koronarsklerose. Je nach Lokalisation verursachen Defekte im ABCA1 Gen entweder eine vermehrte Extravasation in das retikulo-endotheliale System (Splenomegalie), entsprechend der klassischen Tangier-Erkrankung, oder in die Gefäßwand mit konsekutiver Arteriosklerose ohne Splenomegalie. In humanen Monozyten/Makrophagen zeigt ABCA1 eine differenzierungs- und sterolabhängige Regulation.Ziel dieses Antrages ist die Aufklärung der Regulationsmechanismen, die diesen Beobachtungen zugrunde liegen. Diese sollen zum einen auf Promotorebene geklärt werden, wobei insbesondere Promotorelemente von Interesse sind, die die gewebespezifische Regulation von ABCA1 in humanen Monozyten determinieren und dessen sterolsensitive Expression in Gewebsmakrophagen steuern. Zum anderen sollen über die Identifikation von Proteinbindungspartnern Interaktionen von ABCA1 mit zytosolischen Zellstrukturen aufgedeckt werden, die für den zellulären Lipidtransport, die Signaltransduktion, sowie die Membranlokalisation und die Verweildauer von ABCA1 an der Plasmamembran von Bedeutung sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professorin Dr. Christa Büchler; Professor Dr. Gerd Schmitz