Pharmakologische CBP/p300 Histon Acetyltransferase Inhibition zur therapeutischen Modulation von Leukozyten Biologie und Förderung der Wirtsabwehr

• Antragsteller: Nikolai Pirmin Jaschke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525808956

Das Knochenmark ist das zentrale Organ für die Bildung und Speicherung weißer Blutkörperchen (Leukozyten). Je nach Bedarf (z.B. im Rahmen einer Infektion) können diese Zellen innerhalb von Minuten bis Stunden in das Blut und entfernte Gewebe rekrutiert werden. Entsprechend fluktuiert die Zahl von Leukozyten im Blut von Menschen erheblich. Als extreme Beispiele dieser Fluktuation sind Erkrankungen des blutbildenden Systems wie Knochenmarksversagen bzw. Leukämien zu nennen. Auch wenn Mechanismen zur Kontrolle der Größe des Leukozytenpools im Blut und anderen Geweben seit Jahren erforscht werden, so gibt es bis dato nur wenige pharmakologischen Methoden zur Modulation dieser Prozesse. Solche Wirkstoffe wären jedoch zur Therapie diverser Erkrankungen hilfreich, insbesondere des Knochenmarksversagens und seiner pathologischen Folgen (opportunistische Infektionen). Mein Projekt untersucht die pharmakologische Hemmung einer bestimmten Proteinfunktion (Histonacetyltransferaseaktivität von CBP/p300) als möglichen Ansatz zur Expansion des Leukozyten Pools im Blut im Kontext von intakter und geschädigter Blutbildung, um die Wirtsabwehr gegen Pathogene (Bakterien) zu steigern. In meinen Voruntersuchungen konnte ich zeigen, dass die Hemmung der genannten Proteinfunktion eine transiente Leuzkozytose nach sich zieht, die womöglich durch Knochenmarksmobilisation erklärbar ist. Als mechanistische Grundlage dieser Veränderungen vermute ich lokale (CXCL12 signalling, Integrin Expression) und neurohumerale Veränderungen (sympathisches Nervensystem, Glucocorticoide u.a.), die auf das Knochenmark einwirken und einen Leukozyten Egress fördern. Ich möchte in den nächsten 2 Jahren diese Hypothese untersuchen und insbesondere einen möglichen therapeutischen Nutzen meiner Beobachtung in einem Tiermodell der polymikrobiellen Sepsis im Rahmen einer Knochenmarksschädigung definieren. Diese Untersuchungen könnten unmittelbare klinische Relevanz aufweisen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Andrew Wang, Ph.D.