P3: Konsequenzen und therapeutische Anfälligkeiten von KDM6A- und KDM6C-Mutationen bei Urothelkarzinomen

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Timmers
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493802833

Blasenkrebs tritt bei Männern etwa viermal so häufig auf wie bei Frauen. Eine Reihe neuerer Studien hat gezeigt, dass dieser Unterschied zumindest teilweise auf Gene zurückzuführen ist, die auf den X- und Y-Chromosomen kodiert werden. Dieses Projekt zielt darauf ab, die Funktionen des Tumorsuppressorgens KDM6A (auch bekannt als UTX) auf dem X-Chromosom und des eng verwandten Gens KDM6C (auch bekannt als UTY) auf dem Y-Chromosom bei der Entstehung von Blasenkrebs zu verstehen. Wir werden i) auf genomischer Ebene die Auswirkungen ihres Funktionsverlusts auf die Gentranskription und Histonmodifikationen identifizieren, ii) die transienten und stabilen Interaktome von KDM6A und KDM6C charakterisieren, um die Proteinkomplexe, in denen sie funktionieren, biochemisch zu definieren, und iii) nach genetischen und pharmazeutischen Schwachstellen suchen, die Blasenkrebszellen durch Mutationen in KDM6A und/oder KDM6C entstehen. Wir werden sowohl männliche und weibliche normale Urothelzellen als auch männliche und weibliche Urothelkarzinomzellen untersuchen, um Ähnlichkeiten und Unterschiede in den Funktionen von KDM6A und KDM6C zu erforschen. In Zusammenarbeit mit anderen Mitgliedern dieser Forschungsgruppe und im Rahmen unserer präklinischen Translationsplattform werden wir sowohl genomweite CRISPR/Cas9-Genbibliotheks-Screens als auch chemische Substanzbibliotheks-Screens durchführen, um neue therapeutische Möglichkeiten zu identifizieren und zu testen, die Schwachstellen ausnutzen, die sich aus Loss-of-Function-Mutationen in KDM6A und KDM6C ergeben. Eine enge Zusammenarbeit mit anderen UcarE-Projekten wird die weitere Untersuchung der Ergebnisse unserer Studien an menschlichen Zelllinien in Mausblasenkrebsmodellen und künstlichen Organoiden, Organoiden menschlicher Urothelkarzinome und in pathologischen Proben menschlicher Blasenkarzinome in verschiedenen Entwicklungsstadien ermöglichen. Insgesamt zielt unser vorgeschlagenes Forschungsprogramm darauf ab, die molekularen und biochemischen Funktionen des KDM6A/KDM6C-Paars von Tumorsuppressorgenen umfassend zu charakterisieren und gezielte Therapien für Tumoren zu entwickeln, die diese Mutationen aufweisen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5476: UcarE - Urothelkarzinom Epigenetik