P5: Entschlüsselung der KMT9-Biologie bei Urothelkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Schüle
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493802833

Epigenetische Proteine wie Histonmethyltransferasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle physiologischer und pathologischer Vorgänge. Unsere Vorarbeiten verdeutlichen die biologische Relevanz der Histonmethyltransferase KMT9 und identifizieren KMT9 als vielversprechendes therapeutisches Ziel für die klinische Intervention bei Blasenkrebs. Wir erstellten die Kristallstruktur von KMT9, implementierten ein strukturgeleitetes KMT9 Inhibitorprogramm und entwickelten niedermolekulare KMT9 Inhibitoren (KMT9i) mit „first-in-class“ pharmazeutischen Eigenschaften. KMT9i zeigten Selektivität gegenüber allen derzeit bekannten SET-Domänen und 7beta-Strang-Histonmethyltransferasen sowie eine hohe Wirksamkeit in biochemischen und zellulären Assays und beeinträchtigten das Wachstum von Blasenkrebszellen erheblich. Um den Weg für eine klinische Anwendung von KMT9 Inhibitoren im Blasenkrebs zu ebnen, beabsichtigen wir das therapeutische Potential von KMT9 Inhibitoren in vivo im Mausmodel und in Organoiden zu evaluieren. Insbesondere werden wir den Einfluss von KMT9 auf die onkogene PTEN Signalübertragung und die Zellzyklusregulation durch TP53 entschlüsseln. Folglich zielen wir darauf ab, (1) das therapeutische Potenzial von Kmt9-alpha Verlust (KMT9 KO) und KMT9 Hemmung (KMT9i) im Pten/Trp53 defizienten Blasenkrebsmodell in vivo im Mausmodell und in Organoiden zu bewerten. Darüber hinaus schlagen wir vor, (2) die Unterschiede in der mechanistischen Wirkweise von KMT9 im normalen Blasenurothel bzw. im Urothelkarzinom vergleichend zu charakterisieren. Die Zusammenarbeit mit den anderen UcarE-Gruppen wird es uns ermöglichen, die in unseren Mausstudien gewonnenen Erkenntnisse auf menschliche Blasenkrebs-Proben, Organoide und Zelllinien zu übertragen und umfangreiche präklinische Tests unserer KMT9-Inhibitoren durchzuführen. Diese detaillierte Analyse wird unser Verständnis zur Funktion von KMT9 im Blasenkrebs erheblich vertiefen und einen umfassenden Überblick über die molekulare Wirkungsweise von KMT9 liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5476: UcarE - Urothelkarzinom Epigenetik