Mechanismen der Kohlenstoffpunkt-geführten rAAV-Genvektorformulierung und -freisetzung für verbesserter, sicherer rAAV-vermittelter therapeutischer Gentransfer bei menschlichen Knorpelläsionen.

• Antragsteller: Jagadeesh Venkatesan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 526256016

Fokale knorpeltraumatische Läsionen sind kritische Themen in der Orthopädie, da der erwachsene Gelenkknorpel aufgrund der fehlenden Vaskularisation in diesem Gewebe nicht vollständig von selbst heilt. Angesichts der eingeschränkten Fähigkeit des Knorpels zur vollständigen Selbstheilung wurden verschiedene Optionen entwickelt, um die Knorpelreparatur zu verbessern, aber keine kann Knorpelläsionen vollständig heilen. Die Verabreichung der wirksamen, klinisch angepassten Vektoren des rekombinanten Adeno-assoziierten Virus (rAAV) in fokale Knorpeldefekte ist ein starker Ansatz, um chondroreparative Gene vorübergehend und räumlich an Verletzungsstellen für eine erweiterte Expression der Genprodukte zu übertragen. Dennoch wird die sichere, klinische Verwendung von rAAV immer noch durch verschiedene Hindernisse in vivo behindert, insbesondere durch das natürliche Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern gegen die AAV-Kapsidproteine in der menschlichen Population. Um dieses Problem anzugehen, besteht das Ziel des vorliegenden Vorschlags darin, die Hypothese zu testen, dass therapeutische rAAV-Vektoren, die für chondroreparative (proliferative, pro-anabole) Gene kodieren (die knorpelspezifische geschlechtsbestimmende Region Y-Typ High Mobility Box 9 - SOX9 - Transkriptionsfaktor und der transformierende Wachstumsfaktor beta – TGFß) über Kohlenstoffpunkte (CDs) als schützende, kontrollierte Abgabesysteme abgegeben werden, um sicher, effektiv und dauerhaft die für Knorpelreparatur relevanten Prozesse und Mechanismen in primären menschlichen mesenchymalen Stromazellen aus dem Knochenmark in einer natürlichen 3D-Umgebung in vitro, in einem prä-translationalen Modell menschlicher experimenteller osteochondraler Defekte in situ und in klinisch relevanten, translationalen fokalen Knorpeldefekten in vivo im Vergleich zur direkten Anwendung der Vektoren in ihrer freien Form wirksam und dauerhaft zu verbessern. Dieses Projekt könnte in naher Zukunft neue, wirksame Therapien zur Verbesserung der Knorpelreparatur bei Patienten bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Mitverantwortliche: Professorin Magali Cucchiarini, Ph.D.; Professor Dr. Henning Madry
• Kooperationspartner: Professor Luc Lebeau, Ph.D.