Slow GABA-A currents and the GABA-A-ß3 subunit in hippocampus: "in vitro" and "in vivo" models to investigate their functional significance and modulation by general anesthetics

• Applicant: Dr. Claudia Benkwitz
• Subject Area: Anaesthesiology
• Term: from 2000 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5267396

Die molekularen und zellulären Mechanismen der Wirkung von Allgemeinanästhetika sind nach wie vor hypothetisch. Jüngste Ergebnisse deuten daraufhin, dass Anästhetika selektiv mit Proteinen der chemischen Synapse interagieren und hierdurch die neuronale Aktivität senken. Aufgrund dieser Hypothese, sowie der Tatsache, dass GABA den hauptinhibitorischen Neurotransmitter höherer Hirnregionen darstellt, wird der GABA-A Rezeptor als ein primärer Wirkort für Anästhetika angesehen. Neben Hinweisen aus der Klinik existieren zahlreiche Studien, die zeigen, dass Anästhetika die GABAerge Signaltransduktion signifikant verstärken und dass hierauf zumindest einige der während der Anästhesie veränderten cognitiven Funktionen (u.a. Sedierung, Hypnose, Amnesie) zurückzuführen sind. Es bleibt jedoch unklar, wie durch die teilweise divergierenden Effekte von Anästhetika auf spezifische GABA-A Rezeptoruntereinheiten neuronale Schaltkreise beeinflußt werden und inwieweit dies letztlich zu den cognitiven Veränderungen beiträgt, durch die der Status "Anästhesie" definiert ist. Ebenso ist die physiologische Bedeutung der zahlreichen GABA-A Rezeptoruntereinheiten unbekannt. Daher soll im vorliegenden Projekt zunächst die funktionelle Bedeutung der GABA-A-ß3 Untereinheit sowie von GABA-A,slow Strömen für verschiedene Netzwerkeigenschaften des Hippocampus charakterisiert werden. Anschließend werden die Effekte unterschiedlicher Klassen von Anästhetika auf diese Netzwerkphänomene untersucht. Dies erfolgt mittels elektrophysiologischer Untersuchungsmethoden sowohl in vitro als auch in vivo in Wildtyp und GABA-A-ß3 "Knockout" Mäusen. Die Ergebnisse werden nicht nur weiteren Aufschluß über zelluläre Wirkmechanismen von Anästhetika auf verschiedenen Netzwerkebenen geben. Vielmehr verknüpft dieser Ansatz verschiedene Untersuchungsebenen miteinander und erlaubt zu validieren, inwieweit molekulare Interaktionen von Anästhetika mit einer GABA-A Rezeptoruntereinheit von funktioneller Relevanz für neuronale Schaltkreise sind. Gleichzeitig sollen die Ergebnisse helfen, ein detailliertes Bild von der Bedeutung einer spezifischen GABAA Rezeptoruntereinheit für diverse Aspekte von Netzwerkeigenschaften zu erhalten. Hierdurch sollten bisherige Erkenntnisse über die Funktionsweise neuronaler Netze und vermutlich zelluläre Grundlagen höherer Hirnfunktion erweitert werden. Diese wäre zudem für die zukünftige Entwicklung spezifischer Pharmaka (u.a. Sedative, Anästhetika, Analgetika), die eine gezielte Modulation einzelner cognitiver Funktionen erlauben, von großem Interesse.

• DFG Programme: Research Fellowships