Bedeutung der "inside-out" Regulation von LFA-1 für die Induktion von Immunantworten und die Infektionsabwehr

• Applicant: Professor Dr. Bernhard Holzmann
• Subject Area: Cardiac and Vascular Surgery
• Term: from 2000 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5267482

Patienten mit "Leukocyte Adhesion Deficiency Type-1" weisen molekulare Defekte bei b2-Integrinen (LFA-1, Mac-1, p150/95, aDb2) auf und leiden unter rekurrierenden Infektionen mit fakultativ pathogenen Bakterien und Pilzen, die oftmals letal verlaufen. In vitro Untersuchungen zeigen, daß die Ligandenbindung von Integrinen durch zelluläre Signalprozesse im Sinne einer "inside-out" Aktivierung und Deaktivierung reguliert wird. Daten aus in vivo Modellen, die eine Bedeutung dieser dynamischen Regulationsprozesse bei Immunität und Infektion belegen würden, fehlen allerdings. Das vorliegende Forschungsvorhaben schlägt einen Experimentalansatz vor, der dieser Frage am Modell des Integrins LFA-1 (aLb2) nachgeht. Das Projekt sieht vor, die zytoplasmatische Domäne der aL-Untereinheit im Genom der Maus dergestalt zu mutieren, daß sich die resultierenden LFA-1 Moleküle durch "inside-out" Signalwege entweder nicht mehr aktivieren lassen ("Aus-Mutation") oder aber konstitutiv aktives LFA-1 entsteht, das nicht mehr deaktivierbar ist ("An-Mutation"). An diesen genveränderten Mausstämmen sollen die Entwicklung lymphoider Organe, die Induktion von Immunreaktionen sowie die Abwehr bakterieller Infektionen untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Norbert Hüser