Untersuchungen zur Aufklärung des Verhaltens unmethylierter instabiler CGG-Repeats des FMR1-Gens während der prämeiotischen und postzygotischen Zellproliferation

• Applicant: Professor Dr. Peter Steinbach
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 1996 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5272061

(Wortlaut des Antrags)Beim fra(X)-Syndrom ist das FMR1-Gen hypermethyliert und inaktiv. Das CGG-Repeat ist abnorm verlängert und dennoch stabil. Die verantwortlichen "Vollmutationen", die durch Expansion "prämutierter" Repeats entstehen, können die Keimbahn männlicher Überträger nicht passieren. Unsere Genexpressionsdaten stützen eine Selektionstheorie, die weiter geprüft wird. Wie wir ferner zeigten, ist die Methylierung in Hybridzellen, anders als in somatischen Zellen, für die Stabilisierung expandierter Repeats nicht notwendig, was einen zwar Methylierungsassoziierten aber Methylierungs-unabhängigen Stabilisierungsmechanismus anzeigt. Weitere Ziele unserer zukünftigen Arbeiten sind die Charakterisierung der frühembryonalen Repeatinstabilität sowie die Klärung der Inaktivierung, Stabilisierung und de novo Methylierung expandierter FMR1-Gene im Verlauf von Wachstum und Differenzierung embryonaler Zellen. Die Untersuchungen erfolgen in vitro an Embryozellen, in die wir expandierte FMR1-Gene bereits erfolgreich eingebracht haben. Ferner versuchen wir einen neuen Weg zur Generierung transgener fra(X)-Mäuse mit dem Ziel, das Verhalten instabiler expandierter FMR1-Allele in der Gametogenese und Embryogenese zukünftig auch in vivo zu analysieren.

• DFG Programme: Research Grants