Rolle des mit neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziierten Gens ARHGAP46 bei der Entwicklung und Funktion des Neocortex

• Antragstellerin: Professorin Dr. Marta de Rocha Rosário
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527322213

Neuropsychiatrische Störungen wie Major Depressive Disorder (MDD), Bipolare Störung (BP), Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) stellen eine Untergruppe von neurologischen Entwicklungsstörungen dar, die typischerweise in der frühen Kindheit oder Jugend diagnostiziert werden. Sie weisen eine hohe Erblichkeit auf und darüber hinaus haben genomweite Assoziationsstudien gezeigt, dass sie gemeinsame genetische Determinanten aufweisen. Varianten von ARHGAP46 (auch GMIP genannt), ein Mitglied der ARHGAP-Familie von RhoGAP-enthaltenden Multiadaptor-Signalproteinen, wurden mit verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter ASD, Schizophrenie und MDD. Die Funktion von ARHGAP46 im Gehirn ist jedoch nicht bekannt. Unsere vorläufigen Daten weisen auf eine Beteiligung von ARHGAP46 an der Entwicklung des Neokortex hin, insbesondere bei der Regulation der dendritischen Entwicklung und Reifung. Der zerebrale Neokortex verarbeitet höhere Gehirnfunktionen wie Entscheidungsfindung und willkürliche Bewegung. Die exzitatorischen Pyramidenneuronen des Neokortex besitzen hochentwickelte dendritische Bäume, die spezialisierte Stellen für die Informationserfassung enthalten, sogenannte dendritische Dornenfortsätze. Defekte in der Reifung des dendritischen Baums und seiner Dornen beeinträchtigen die zerebrale Konnektivität und die Informationsverarbeitung und werden häufig bei einer Vielzahl von neuropsychiatrischen Erkrankungen beobachtet. In diesem Projekt werden wir sowohl die zelluläre als auch die molekulare Rolle von ARHGAP46 während der zerebralen Entwicklung sowie die Folgen einer Störung von ARHGAP46 für die Gehirnfunktion und das Verhalten von Tieren untersuchen. Wir haben zu diesem Zweck ein neues Tiermodell entwickelt und werden Live-Bildgebung und biochemische Analysen von ARHGAP46-defizienten primären kortikalen Neuronen mit der in vivo-Modifikation von Signalwegen im sich entwickelnden murinen Neokortex kombinieren, um die Rolle von ARHGAP46 während der neokortikalen Entwicklung zu untersuchen. Da die Signalfunktionen von ARHGAP46 relativ unbekannt sind, haben wir IP-massenspektrometrische Analysen von endogenen ARHGAP46-Proteinkomplexen durchgeführt, um neue Kandidaten für Effektoren von ARHGAP46 zu identifizieren. Die Bedeutung dieser neuartigen Wechselwirkungen für die neokortikale Entwicklung wird hier ebenfalls weiter charakterisiert. Darüber hinaus werden wir diese zellulären und molekularen Ansätze mit morphometrischen und elektrophysiologischen Ansätzen sowie mit der Bewertung neuropsychiatrischer krankheitsrelevanter Veränderungen im Verhalten konditionaler ARHGAP46-defizienter Mäuse kombinieren, um zu verstehen, wie ARHGAP46-regulierte Signalwege zur Pathologie der neuropsychiatrischen Störung beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen