Mechanismen und klinische Implikationen der intratumoralen Heterogenität in PFA Ependymomen

• Antragsteller: Professor Dr. Kornelius Kerl; Professor Dr. Ulrich Schüller
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527532822

Ependymome gehören zu den bösartigsten Tumoren des Kindesalters und entstehen bei Kindern meist in der hinteren Schädelgrube. Die Biologie der Tumoren ist weitestgehend unverstanden, und viele Kinder versterben an dieser Erkrankung, insbesondere, wenn der Tumor zur EPN-PFA (Ependymoma of the posterior fossa, subtype A) Subgruppe gehört. Vorarbeiten zu diesem Projekt haben gezeigt, dass EPN-PFA vermutlich ein bislang kaum beschriebenes, aber besonders hohes Maß an intratumoraler Heterogenität aufzeigen. Allein der Blick durch das Mikroskop offenbart große morphologische Unterschiede in verschiedenen Tumorregionen. Ausgedehnte molekulare Analysen in Vorbereitung auf dieses Projekt haben zudem gezeigt, dass auch genetische und epigenetische Merkmale je nach Tumorareal stark variieren, darunter z.B. auch chromosomale Veränderungen, denen eine hohe prognostische Bedeutung zugeschrieben wird. Schließlich konnten wir in ersten Einzelzellanalysen zeigen, dass sich die Tumoren nicht nur aus unterschiedlich differenzierten Tumorzellen zusammensetzen, sondern auch zahlreiche Immunzellen in sich tragen, die mit den Tumorzellen kommunizieren. Ziel des Projektes ist es zunächst, die intratumorale Heterogenität von EPN-PFA an einer großen Serie humaner Tumorproben auf morphologischer, genetischer, epigenetischer und transkriptioneller Ebene exakt zu beschreiben und deren klinische Bedeutung zu evaluieren. In einem nächsten Schritt sollen Organoide verwendet werden, die in Vorarbeiten etabliert wurden. Hierbei handelt es sich um dreidimensionale Gebilde, die in der Zellkulturschale wachsen und neben Organ-ähnlichen Hirnstrukturen auch Tumorzellen enthalten, die das normale Gewebe infiltrieren. Mit diesen Organoiden lässt sich nicht nur die Entwicklung der Tumorheterogenität sehr genau beobachten und verstehen, sondern auch die Interaktion zwischen Tumorzellen und Tumor-infiltrierenden Immunzellen studieren. Anschließend sollen die Tumororganoide mit gängigen Chemotherapeutika behandelt werden, um zu erforschen, welche Tumorzellareale und –populationen chemosensibel sind und welche resistent sind. Zudem werden wir schließlich überprüfen, inwieweit die Interaktion von Tumorzellen und Immunzellen die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinflusst. Zusammenfassend soll im Rahmen dieses Projektes nicht nur die Biologie von EPN-PFA näher studiert werden. Vielmehr sollen mit neuartigen in vitro Modellen auch Mechanismen der Chemoresistenz identifiziert werden, die zukünftig zur Entwicklung neuer Therapiestrategien für Patienten mit EPN-PFA führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen