Molekulare Regulation der Differenzierung und Funktion intestinaler Epithelzellen - Eine neue Rolle für den Transkriptionsfaktor c-Maf

• Antragsteller: Dr. Christian Neumann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527758242

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass das Darmepithel die bemerkenswerte Fähigkeit besitzt, sich dynamisch an Umweltveränderungen, wie z. B. Veränderungen in der Mikrobiota, Entzündungen, Verletzungen oder Schwankungen im Energieangebot und -bedarf, anzupassen. Diese Plastizität, die auch als „epithelial remodelling“ bezeichnet wird, ist durch koordinierte Veränderungen in der Darmepithelstruktur und -funktion charakterisiert, um angemessen auf sich verändernde Umwelteinflüsse zu reagieren und schließlich wieder homöostatische Bedingungen herzustellen. Insbesondere konnte die wichtige Bedeutung der Plastizität des Darms für die Aufrechterhaltung des ganzkörperlichen Metabolismus und Energiegleichgewichts aufgezeigt werden, jedoch sind die molekularen Mechanismen und Transkriptionsfaktoren, die die ernährungsphysiologische Anpassungsfähigkeit des Darmepithels steuern, noch unvollständig definiert. Ebenfalls ist es kaum verstanden, welchen Einfluss Entzündung auf das Darmepithel, die Enterozyten und ihre Fähigkeit zur Nahrungsaufnahme hat. Kürzlich konnten wir und andere c-Maf als einen neuen Master-Transkriptionsfaktor des Dünndarmepithels identifizieren, der die Differenzierung und Funktion von Enterozyten, insbesondere ihre Fähigkeit Nährstoffe aufzunehmen, maßgeblich reguliert. Basierend auf dieser Entdeckung haben wir nun die Hypothese entwickelt, dass c-Maf auch eine Schlüsselrolle für ernährungsphysiologische Anpassungsprozesse des Dünndarmepithels spielt, die durch (vorübergehende) Veränderungen in der Nährstoffaufnahmekapazität des Darms gekennzeichnet sind. Daher wollen wir in diesem Projekt herausfinden, wie die c-Maf-abhängige Anpassungsfähigkeit des Darms an verschiedene metabolische Herausforderungen (z.B. mütterliche Laktation und intestinale Entzündung) auf zellulärer und molekularer Ebene charakterisiert ist und wie sie den Energiestatus und die Funktionen des Organismus bestimmt. Außerdem wollen wir die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen beschreiben, durch die c-Maf Enterozyten kontrolliert, und die spezifischen Umweltsignale identifizieren, die die Expression von c-Maf modulieren. Schließlich wollen wir die translationale Relevanz unserer Arbeit durch die Untersuchung der Expression und Funktion von c-Maf in menschlichen Enterozyten aus gesundem und entzündetem Darmgewebe bestimmen. Zusammenfassend wird uns diese Studie also ermöglichen, die molekularen Schaltkreise zu identifizieren, die die Plastizität des Dünndarmepithels regulieren, einschließlich pathologischer Veränderungen, die mit chronischen Darmentzündungen assoziiert sind. Die zu erwarteten Ergebnisse werden eine wichtige Ressource für „epithelial remodelling“ darstellen und neue Wege der Modulation der Nährstoffaufnahmekapazität des Darms aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen