Molekulare Signaltransduktionsmechanismen von TRAIL induzierter Enterozyten Apoptose - Regulation und Modulation durch pro-inflammatorische Zytokine

• Applicant: Professor Frank Martin Rümmele, Ph.D.
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2000 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5280768

Apoptose ist ein wichtiger Regulationsmechanismus für die Homeostase eines Gewebes mit hohem Zellumsatz, wie das intestinale Epithel. Während der Migration entlang der Krypten-ZottenAchse differenzieren immature, proliferierende Kryptenzellen zu reifen, postmitotischen Enterozyten aus, welche an der Zottenspitze durch Apoptose absterben. Eine Dysregulation von Apoptose führt bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zu einer Destruktion des intestinalen Epithels durch eine pathologisch erhöhte Enterozyten-Apoptoserate. Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist die bislang nicht untersuchte Rolle des zur TNF-Familie gehörenden Liganden TRAIL (TNF-related apoptosis incuding ligand) und der entsprechenden agonistischen (DR4/5) und antagonistischen (DcR1/2) Rezeptoren in der Regulation von Enterozyten-Apoptose unter physiologischen und immun-pathologischen Bedingungen zu untersuchen. Mit Hilfe zell-/molekularbiologischer Methoden werden 1. physiologische Bedeutung 2. molekulare Signalisationsmechanismen (Caspase-Kaskade, Apoptosomen-Bildung, bcl-2-Familie) und 3. Immunregulation durch pro-inflammatorische Zytokine von TRAIL-induzierter Enterozyten-Apoptose in vitro und ex vivo analysiert. Die Hypothese, daß die Interaktion TRAIL-Death-Rezeptor an der Entstehung von CED beteiligt ist, wird zusätzlich am Gewebe von Patienten mit CED analysiert. Das hieraus erweiterte Verständnis der Regulation von Apoptose intestinaler Epithelzellen zielt auf die Entwicklung neuer, anti-inflammatorischer Medikamente zur Behandlung von Patienten mit CED.

• DFG Programme: Research Grants