Generation and mechanism of action of angiogenesis inhibitors, in particular endostatin

• Applicant: Professorin Dr. Ute Felbor
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2000 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5282156

Ziel des Forschungsvorhabens ist, den Regelkreis um den Angiogeneseinhibitor Endostatin und dessen Wirkweise verstehen zu lernen. Dabei ist Kathepsin L, das Endostatin im sauren perizellulären Milieu eines Gefäßtumors aus Kollagen XVIII freisetzt, sehr wahrscheinlich Teil des Systems (Felbor et al., Embo J. 19, 2000,1187-1194.). Welche Rolle Kathepsin L in der Angiogenese spielt, ist unbekannt. Diese soll mit Organkulturen in vitro sowie durch die Herstellung und Analyse von Kathepsin B/L Doppelknockoutmäusen in vivo charakterisiert werden.Darüber hinaus soll unter der Arbeitshypothese, daß ein hochaffiner Endostatinrezeptor auf Endothelzellen existiert, dieser mit einer sehr sensitiven viralen Gentransfermethode isoliert werden. Parallel dazu wird geprüft, ob Endostatin mit der für die pathologische Angiogenese wichtigen VEGF-Signaltransduktionskaskade interferiert. Da Sequenzanalysen der verschiedenen Kollagene zeigen, daß nur Kollagen XV eine zu Endostatin homologe Domäne hat, soll dessen Rolle in der Angiogenese ebenfalls geklärt werden.In den letzten Jahren wurde gezeigt, daß zwischen Angiogenese und Neurogenese beträchliche Ähnlichkeiten bestehen. Folglich sollen die mutmaßlichen neuronalen Rezeptoren von Endostatin und dem Kollagen XV-Homolog durch in situ-Analyse von Mäuseembryonen mit rekombinanten Ligand-Alkalische Phosphatase Fusionsproteinen lokalisiert werden. Schließlich sollen rekombinantes Endostatin sowie das Kollagen XV-Homolog in Neurogeneseassays getestet die Rezeptoren in neuronalen Strukturen kloniert und das Signaling analysiert werden.

• DFG Programme: Independent Junior Research Groups