Zur Rolle von Mikrotubuli und Aktin Wechselwirkungen bei der Kontrolle der Mitose

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Bastians
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528223722

Die akkurate Durchführung der Mitose ist essentiell für die ordnungsgemäße Chromosomenverteilung und für die Erhaltung einer chromosomalen Stabilität und Euploidie. In der früheren Zusammenarbeit von Linda Wordeman (Seattle, USA) und Holger Bastians (Göttingen) haben wir gezeigt, dass bereits kleine Veränderungen der Mikrotubuli-Dynamik in der Mitose, die z.B. in humanen Pathologien wie Krebs detektierbar sind, zu chromosomaler Instabilität und Aneuploidie führen. Bislang sind die Mechanismen wie eine abnormale erhöhte Mikrotubuli-Dynamik zur Fehlverteilung ganzer Chromosomen führen kann, jedoch unbekannt. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass bereits kleine Mikrotubuli-Dynamik Veränderungen einen Einfluss auf die korrekte Positionierung der mitotischen Spindel, insbesondere in den frühen Phasen der Mitose haben. Dieser Defekt wird möglicherweise durch Veränderungen des mitotischen Aktin-Cortex vermittelt. Wir haben Hinweise darauf gefunden, dass die erhöhte Mikrotubuli-Dynamik zu einer unplanmäßigen Aktivierung des Aktin-Regulators RAC1 führt, was wiederum eine Spindel-Mispositionierung und die Fehlverteilung von Chromosomen bedingt. Interessanterweise konnten wir weiterhin zeigen, dass eine erhöhte Mikrotubuli-Dynamik die Spannung des mitotischen Aktin-Kortex erniedrigt, was zur Spindelmispositionierung in der frühen Mitose führt. Basierend auf unseren neuen Ergebnissen postulieren wir, dass eine Mikrotubuli-Dynamik-abhängige Aktin-Cortex Regulation in der Mitose entscheidend für die korrekte Spindelpositionierung und damit für die akkurate Chromosomenverteilung ist. Wir stellen die Hypothese auf, dass eine erhöhte Mikrotubuli-Dynamik zu einer unplanmäßigen Aktivierung von RAC1-Arp2/3 in der Mitose führt, was eine Deregulation der mitotischen Aktin-Cortex Struktur und eine Chromosomenfehlverteilung bedingt. Für das vorgeschlagene Projekt wollen wir die komplementäre Expertise der Wordeman und Bastians Labore nutzen, um zu untersuchen, wie eine erhöhte Mikrotubuli-Dynamik zu einer unplanmäßigen Aktivierung von RAC1-Arp2/3 in der Mitose führt, wie RAC1-Arp2/3 Aktivierung die mitotische Cortex-Organisation und die Cortex-Spannung beeinflusst und wie dieses dann zu abnormaler Spindel-Positionierung und zu Chromosomen-Fehlverteilungen in Antwort auf erhöhte Mikrotubuli-Dynamik führt. Wir werden die mechanistischen Wechselwirkungen zwischen Mikrotubuli und Aktin-Polymere in humanen somatischen Zellen untersuchen und unsere Ergebnisse auf embryonale Systeme wie Echinoderm und Zebrafisch übertragen. Damit wollen wir die wichtigen, aber bisher wenig verstandenen Wechselwirkungen des Mikrotubuli- und Aktin Zytoskeletts in der Mitose besser verstehen, die offenbar eine zentrale Rolle für die mitotische Chromosomensegregation spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Linda Wordeman, Ph.D.