Extrazellularvesikel des Nierenkortex - Mediatoren pathophysiologischer Signaltransduktion und ungenutzte diagnostische Resource

• Antragsteller: Dr. Fabian Braun
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528262584

Extrazellularvesikel (EV) wurden in jüngster Vergangenheit als Mediatoren in der Pathophysiologie metabolischer und maligner Erkrankungen sowie bei Immunreaktionen identifiziert. EV sind kleine Abschnürungen unterschiedlicher zellulärer Membranen und beinhalten spezifische Proteine, Nukleinsäuren und Lipide. Damit können EV interzelluläre Signale über weite Strecken in vivo vermitteln. Aus diesem Grund wird EV ein großes Potenzial als Quelle neuartiger Biomarker zugesprochen. Im Feld der Nephrologie fehlt zur Zeit jedoch 1) ein tiefergehendes Verständnis von zellspezifischer Vesikelausschüttung und deren Inhalt sowie 2) welche Signaltransduktion zwischen renalen Epithelien vermittelt wird und 3) welchen Effekt unterschiedliche akute und chronische Nierenerkrankungen auf diese Parameter ausüben. Dieser Antrag hat zum Ziel die Ausschüttung und Beladung von EV aus Podozyten und den Epithelzellen des Proximalen Tubulus sowie deren Veränderung im Rahmen der Glomerulosklerose und der akuten Nierenschädigung zu charakterisieren. Mittels dualen Reportermäusen werden zellspezifische kleine und mittelgroße EV aufgereinigt und durch Einzelvesikel-Analysen und ultrasensitiver Proteommessungen untersucht werden. Die Proteomsignaturen werden dazu dienen, konservierte Markerproteine für EV aus Podozyten und proximalen Tubuluszellen zu identifizieren, um diese in einem translationalen Ansatz für die Untersuchung von Urinproben von Patient:innen zu nutzen. Parallel dazu werden wir die EV-Signaltransduktion in der gesunden Niere, bei Glomerulosklerose und akuter Nierenschädigung erfassen, indem wir vesikelbehandelte Podozyten und proximale Tubuluszellen durch tiefe Multiom-Analysen charakterisieren. Vesikelabhängige zelluläre Signaturen werden daraufhin in Patient:innenbiopsien validiert. Das beantragte Projekt hat das Potenzial erstmalig die Bedeutung von EV-Signaltransduktion in der Nierenrinde und neue Krankheitsmechanismen aufzudecken. Dies kann das Feld der Nephrologie in Richtung innovativer non-invasiver diagnostischer Strategien führen sowie die Grundlage für eine molekulare Patient:innenstratifizierung mit personalisierten Therapienbilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen