H1-Histamin-Rezeptoren im Herzen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Ulrich Gergs
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528629916

Wir wollen die Bedeutung des H1-Histamin-Rezeptors für die Kontraktilität im menschlichen Herzen besser verstehen. Es wurden sowohl negativ inotrope als auch positiv inotrope Effekte einer Stimulation des H1-Histamin-Rezeptors publiziert. Es wurden verschiedene Hypothesen zur Signaltransduktion des Rezeptors beschrieben. Ziel dieses Projektes ist es nun, herauszufinden, wie es sich um die Kopplung von Signaltransduktion und Kraft über den menschlichen H1-Histamin-Rezeptor im Herzen verhält. Dabei soll auch die Wechselwirkung mit dem H2-Histamin-Rezeptor berücksichtigt werden, da im menschlichen Herzen beide Rezeptoren exprimiert werden. Dazu benutzen wir zwei von uns etablierte transgene Mausmodelle. In diesen Mäusen wird herzspezifisch mit Hilfe des alpha-Myosin-Heavy-Chain-Promoters die cDNA des menschlichen H1-Histamin-Rezeptors bzw. des menschlichen H2-Histamin-Rezeptors exprimiert. Die H1-TG Maus hat den Vorteil, keinen funktionellen H2-Histamin-Rezeptor im Herzen zu besitzen, wodurch man in diesem Modell sehr gut die Wirkung von H1-Histamin-Rezeptoren messen und biochemisch untersuchen kann. Aus den H1-TG können isolierte ventrikuläre Kardiomyozyten herstellt. Danach kann die Kontraktilität vergleichend mit der Biochemie an diesen Zellen genauer untersucht werden. Dadurch werden wir klären, ob der H1-Histamin-Rezeptor wirklich an den Kardiomyozyten die Kontraktilität verändert. Für den Ablauf der Signaltransduktion sollen folgende Hypothesen untersucht werden: 1) Die H1-Histamin-Rezeptor-Stimulation koppelt im Sarkolemma der Kardiomyozyten an eine Phospholipase C. Dies erhöht letztlich über einen IP3-Anstieg in der Zelle die Freisetzung von Ca2+ aus Speichern im SR und führt somit zu einem Anstieg der freien zytosolischen Konzentration von Ca2+. So könnte ein positiv inotroper Effekt über eine Ca2+-Wirkung auf die Myofilamente zustande kommen. 2) Der negativ inotrope Effekt einer H1-Histamin-Rezeptor-Stimulation soll auf einem cGMP-Anstieg beruhen. 3) Der H1-Histamin-Rezeptor erhöht die Spiegel von cGMP, dieses cGMP hemmt die Phosphodiesterase III, welche dann kein cAMP mehr abbaut, was den bisher beobachteten biphasische Effekt erklären könnte. Die cGMP-Anstiege könnten andererseits auch aus Endothelzellen oder glatten Muskelzellen stammen und wären dann kontraktil bedeutungslos, weil es nicht im Kardiomyozyten vorläge. Dies können wir mit unserem Modell klären, da wir den menschlichen H1-Histamin-Rezeptor nur in Kardiomyozyten und nicht in Endothelzellen oder glatten Muskelzellen überexprimiert haben. Weiterführend wollen wir die Bedeutung des H1-Histamin-Rezeptors bei kardialen Belastungen untersuchen. So könnte der negativ inotrope und negativ chronotrope Effekt einer H1-Histamin-Rezeptorstimulation zu einem reduzierten Sauerstoffbedarf beitragen. Diese Erkenntnisse könnten zur verbesserten Diagnostik und Therapie wichtiger kardialer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Arrhythmien beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Joachim Neumann