Hemmung der CD26 zur Verhinderung der chronischen Transplantatabstossung der Lunge

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Jungraithmayr
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528746109

Das Langzeitüberleben nach einer Lungentransplantation wird signifikant durch die chronische Abstoßung, auch Chronic Lung Allograft Dysfunction (CLAD) genannt, limitiert. Histologisch liegt der CLAD eine progrediente Fibrose sowohl kleiner Atemwege als auch des Lungenparenchyms zugrunde, was sich klinisch in einem irreversiblen Verlust der Lungenfunktion manifestiert. Bis heute existiert keine kausale Therapie gegen die CLAD. CD26 ist ein Oberflächenprotein mit enzymatischer und co-stimulatorischer Aktivität und ist in der Lage, spezifische Immunantworten nach Transplantation zu regulieren. CD26 besitzt zudem Schlüsselfunktionen in der Entstehung von Fibrose. So konnte in experimentellen Studien gezeigt werden, dass CD26 als Oberflächenmarker bei fibrotischen Organerkrankungen überexprimiert ist und wesentlich zur Entstehung der Fibrose beiträgt. Hemmt man hingegen CD26, so lassen sich die fibrotischen Veränderungen vermindern oder sogar aufhalten. Ziel unseres Forschungsvorhabens ist es, mittels CD26-Inhibition die Entwicklung der CLAD abzumildern oder zu verhindern. Dieses Ziel soll mit einem experimentellen (I) und einem translational-klinischen Ansatz erreicht werden: (I) mittels systemischer CD26-Inhibition soll die immunmodulatorische und antifibrotische Wirksamkeit der CD26-Inhibition während der Entwicklung der CLAD im Mausmodell der einseitigen Lungentransplantation analysiert werden. Zudem soll die direkte protektive Wirkung einer CD26-Inhibition auf das Endothel des Transplantats geprüft werden. Wir erwarten, dass somit die frühe Einwanderung inflammatorischer Effektorzellen in die Transplantatlunge im Hinblick auf die Entwicklung der chronischen Abstoßungsreaktion vermindert werden kann. (II) In einem zweiten, translational-klinischen Ansatz möchten wir den Effekt der CD26-Inhibition in der humanen CLAD untersuchen. Hierzu bedienen wir uns eines etablierten Spheroid-Zellkulturmodells. Diese Spheroide werden aus transbronchialen Biopsien lungentransplantierter Patienten mit histologisch gesicherter CLAD generiert und ermöglichen somit eine individuelle Evaluation der antifibrotischen Wirksamkeit durch einen CD26-Inhibitor. Pharmakologische CD26-Inhibitoren werden seit vielen Jahren in der klinischen Routine zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II mit nur geringen Nebenwirkungen eingesetzt, was ihren therapeutischen Einsatz zur Behandlung anderer Erkrankungen erleichtert. Wir erwarten, dass wir mithilfe der hier verwendeten relevanten Forschungsmodelle einen substantiellen Erkenntnisgewinn in der Therapie gegen die CLAD erzielen. Die so gewonnenen Ergebnisse sollen die Basis für eine klinische Studie mit Einsatz eines CD26-Inhibitors zur Prävention der CLAD nach Lungentransplantation bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Sven Diederichs; Professor Dr. Gernot Zissel