Die Rolle von PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 bei der Interleukin-21 vermittelten Apoptose bei Mantelzell-Lymphom

• Antragstellerin: Dr. Ina Lackner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529007119

Das Mantelzell-Lymphom (englisch MCL) ist eine seltene und aggressive Form des Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphoms. Das MCL ist ein lymphatisches Neoplasma, das durch eine abnorme Proliferation reifer B-Lymphozyten gekennzeichnet ist, die aus der Mantelzone von Lymphfollikeln stammen. MCL zeigt in der Regel einen aggressiven klinischen Verlauf mit kurzem Ansprechen auf eine Chemotherapie, häufigen Rückfällen und einer Überlebenszeit von 5-7 Jahren. Das Zytokin Interleukin-21 (IL-21) hat ein bemerkenswert breites Wirkungsspektrum und ist entscheidend an der Entwicklung, Differenzierung und Homöostase von B-Zellen beteiligt. Ein besonderes Merkmal von IL-21 ist seine pro-apoptotische Wirkung auf inaktive und aktivierte B-Zellen. Neben seinen regulatorischen Funktionen wird IL-21 auch als potenzieller immuntherapeutischer Wirkstoff bei Krebs und B-Zell-Lymphomen, einschließlich MCL, angesehen. Die molekularen Mechanismen, die der IL-21-induzierten Apoptose bei MCL zugrunde liegen, sind jedoch nur unzureichend bekannt. Erste Experimente unserer Gruppe mit Mino-Zellen, einer MCL-Zelllinie, identifizierten PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 als Mediatoren der IL-21-induzierten Apoptose bei MCL. PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 wurden bereits im Zusammenhang mit MCL beschrieben. Eine Verbindung zwischen IL-21 und PMAIP1 (NOXA) oder FOXO1 wurde jedoch noch nicht gezeigt, und die Rolle von PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 bei der IL-21-vermittelten Apoptose bei MCL ist unbekannt. Darüber hinaus ist die Wirkung von IL-21, PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 in anderen B-Zell-Populationen, wie B1a-Zellen, die zur Entwicklung von MCL beitragen könnten, unbekannt. Außerdem ist ein grundlegender Phänotyp von B-Zellen in Pmaip1- und Foxo1-defizienten Mäusen noch nicht beschrieben worden. Ziel des beantragten Projekts ist es daher, die Rolle von PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 bei der IL-21-vermittelten Apoptose in MCL, sowie in anderen primären normalen B-Zellpopulationen wie B1a-Zellen genau zu untersuchen und den Phänotyp von Pmaip1-und Foxo1-defizienten Mäusen weiter zu charakterisieren. Durch die Verwendung von MCL-Zelllinien und durch eine spezifische CRISPR-Cas9-Deletion von PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 in diesen Zellen wird die Rolle dieser beiden Gene bei der IL-21-vermittelten Apoptose in MCL-Zellen untersucht. Außerdem wird die Funktion dieser beiden Gene beim IL-21-vermittelten Zelltod in primären murinen und humanen B- und B1a-Zellen enthüllt. Unter Verwendung von Foxo1-und Pmaip1-Knockout-Mäusen werden deren B-Zell-Subpopulationen und deren Phänotyp genau charakterisiert. Durch die Anwendung molekularbiologischer Methoden, in Kombination mit innovativen Next-Generation Sequencing Techniken und genetisch modifizierten Mäusen, wird die Rolle von PMAIP1 (NOXA) und FOXO1 bei der IL-21 vermittelten Apoptose in B-Zellen und MCL enthüllt. Die genaue Untersuchung der molekularen Signalwege der IL-21-induzierten Apoptose in MCL wird neue und vielversprechende Therapieansätze ermöglichen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Warren J. Leonard