Identifizierung neuer Behandlungsstrategien für molekulare Subtypen des Magenkarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Josef Leibold
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529609615

Magenkrebs ist nach Lungen-, Kolon- und Leberkrebs die vierthäufigste Krebstodesursache weltweit. Diese Krebsart neigt dabei zur frühzeitigen Entwicklung von Fernmetastasen, welche die Hauptursache für die Erkrankungs-assoziierte Morbidität und Mortalität darstellen. Während die lokalisierten Stadien noch mit einer guten 5-Jahres Prognose korrelieren, liegt die 5-Jahres- Überlebensrate nach Fernmetastasierung bei deutlich unter 10%. Zwar ist es zwischenzeitlich gelungen die genetischen Mutationen, die zur Krebsentstehung führen, weitestgehend zu identifizieren, allerdings hat dies bisher nur unwesentlich zur Entwicklung von verbesserten Behandlungsmöglichkeiten geführt. Ein Grund für den zögerlichen Fortschritt bei verbesserten Behandlungsmöglichkeiten ist der Mangel an flexiblen prädiktiven präklinischen Magenkarzinom- Modellen, die die Erkrankung und deren Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf neue Therapieoptionen realistisch widerspiegeln. Wir haben ein neues präklinisches Magenkarzinom-Mausmodell entwickelt, das auf somatischer Induktion von genetischen Mutationen direkt im Magen von Mäusen mittels in vivo Elektroporation basiert. Durch diese Methode ist es uns gelungen, genetisch definierte Tumore in Wild-Typ Mäusen zu induzieren. Die daraus resultierenden Tumore repräsentieren auf molekularer Ebene die drei beschriebenen nicht Virus-assoziierten Sub-Typen des Magenkarzinoms in Patienten und spiegeln deren histologische und molekularen Eigenschaften realistisch wider. Wie in Magenkarzinom-Patienten metastasieren die Tumore in diesen Modellen außerdem in Organe wie die Leber, die Lunge und das Ovar. In dem hier vorgeschlagenen Arbeitsprogramm werden wir diese präklinischen Magenkarzinom-Mausmodelle nutzen, um neue Therapieoptionen zu identifizieren. Spezifisch werden wir einen funktionellen shRNA basierten Screen in den verschiedenen Tumor-Subtypen durchführen. Wir verwenden dabei eine shRNA Bibliothek, die sich aus Targets zusammensetzt, für die bereits molekulare Therapieoptionen vorhanden sind. Der Screen wird zunächst in Zelllinien durchgeführt werden, die die verschiedenen molekularen Subtypen repräsentieren. Die weitere Validierung der Targets soll dann im immunkompetenten Mausmodell durchgeführt werden, um solche Therapieoptionen zu präferieren, die zusätzlich Immuno- Surveillance-Mechanismen aktivieren. Dieser Ansatz wird auf rationale Kombinationen aus zielgerichteten und immunmodulierenden Therapien schließen lassen, die auf ein verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom hoffen lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen