Radiomarkierte bizyklische Peptide mit Metallchelatoren als zentrale strukturelle Einheiten

• Antragsteller: Dr. Mark Bartholomä
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529911782

Das Projekt zielt auf die Entwicklung von neuartigen diagnostischen Methoden und Krebstherapien basierend auf neuen Radiopharmaka für die Nuklearmedizin. Für solche Anwendungen sind Radiopharmaka basierend auf Radiometallen derzeit das Mittel der Wahl, da diese sowohl therapeutische als auch diagnostische Anwendungen mit der gleichen molekularen Verbindung ermöglichen, auch Theranostika genant. Um den spezifischen Transport des Radionuklids zum Tumor sicherzustellen, wird das Radiometall an einen krankheitsspezifischen Zielvektor gebunden. Zyklische Peptide sind als Biovektoren äußerst vielversprechend, da diese zusätzlich zu ihrer vorteilhaften Pharmakokinetik und Tumorpenetration eine hohe metabolische Stabilität und Zielaffinität besitzen. Die beiden Projektpartner, die bereits erfolgreich zusammengearbeitet haben, haben bereits peptidbasierte Radiopharmaka für den Gastrin- releasing Peptidrezeptor (GRPr) und den CD22 Cluster entwickelt. Die komplementären Kompetenzen in der Radiometalchelatorentwicklung und -charakterisierung, Peptidsynthese und Nuklearmedizin ermöglichen signifikante Fortschritte auf dem Gebiet basierend auf leistungsstarken azamakrozyklischen Chelatoren inklusive der TACN Plattform, welche auf intelligente Weise für die Radiometallkomplexierung und die Biokonjugation funktionalisiert wurden. Die Idee des Projekts ist es die kürzlich entwickelten Metallchelatoren anstelle des ursprünglich verwendeten Trismethylenbenzols als zentrale strukturelle Einheiten für die Entwicklung von radiomarkierten bizyklischen Peptidkonjugaten einzusetzen. Die metallbindenden Einheiten dienennicht nur als zentrale Struktureinheiten für die Bildung von bizyklischen Peptiden, sondern bieten zusätzlich die intrinsische Möglichkeit der Radiomarkierung ohne weitere Modifikationen. In dieser Studie werden synthetischen Strategien für die Darstellung von bizyklischen Peptidkonjugaten anhand eines Modellsystems, den sogenannten RGD Peptiden, entwickelt. Um wichtige Einblicke in das Zusammenspiel von Metallchelator, Abstandshalter und zyklischen Peptiden auf die biologischen Eigenschaften, wie die Rezeptoraffinität und die metabolische Stabilität, zu erhalten, wird eine Reihe von Konjugaten dargestellt und deren biologischen Eigenschaften zunächst in vitro untersucht. Nach erfolgter Strukturoptimierung wird dann die Bioverteilung von ausgewählten Kandidaten in Kleintierexperimenten inklusive PET Bildgebung untersucht. Die Machbarkeit dieses Ansatzes wird anhand folgender zwischen den beiden Kooperationspartnern geteilten Schritte gewährleistet: 1) Chemische Modifikationen der Metallchelatoren um als strukturelle Einheiten dienen zu können; 2) Synthese bizyklischer Peptide; 3) Radiomarkierung und Characterisierung von nicht-radioaktiven Metallkomplexen der bizyklischen Peptidkonjugate; 4) In vitro Charakterisierung der Radiopharmaka; 5) Erste in vivo Evaluation von ausgewählten bizyklischen Peptidkonjugaten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Veronique Patinec; Professor Dr. Raphael Tripier