Kohlenhydratkonjugate als Trojanische Pferde zur Verbesserung der Antibiotikaaufnahme

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Titz
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530010243

Die rasche Ausbreitung antimikrobieller Resistenzen ist eine große Bedrohung für die individuelle und öffentliche Gesundheit. Daher werden dringend neue Behandlungsmethoden zur Bekämpfung der sich schnell ausbreitenden multiresistenten Bakterien benötigt. Die ESKAPE-Erreger, zu denen grampositive und gramnegative Bakterien gehören, stehen an vorderster Front dieser lebensbedrohlichen, resistenten nosokomialen Krankheitserreger. In diesem Projekt zielen wir darauf ab, antimikrobielle Resistenzen zu überwinden, indem wir energiegetriebene Kohlenhydrattransportsysteme (PTS- und ABC- Transporter) benutzen um Kohlenhydrat-Antibiotika-Konjugate aktiv in Bakterien zu pumpen. Diese Transporter sind in der Lage, intrazellulär mM-Konzentrationen ihrer Substrate zu akkumulieren. Das Hauptziel des CO-TEAM-Projekts besteht darin, herauszufinden, ob PTS- und ABC-Transporter auch die intrazellulären Konzentrationen der Kohlenhydrat-Antibiotika-Konjugate erhöhen und somit als trojanische Pferde gegen multiresistente Bakterien dienen können. Sobald die Konjugate internalisiert sind, werden die aktiven antibiotischen Verbindungen durch zelluläre Glykosidasen freigesetzt. Die ausgewählten Kohlenhydrat-Trägermoleküle dienen nicht als Substrate für Säugetierzellen wohl aber für Bakterien, was eine wichtige Grundlage zur Selektivität darstellt. Weiterhin zeigen unsere Vorarbeiten, dass die Expression der Transporter dieser Kohlenhydrate unter Infektionsbedingungen signifikant induziert werden. Zuerst werden 4 versch. Oligosaccharid-Konjugate, die 6 versch. Antibiotika aus 4 Klassen beinhalten, in Saarbrücken synthetisiert. Die Herausforderung besteht darin, das Antibiotikum über eine Bindung, die durch intrazelluläre Glykosidasen gespalten wird, an das Trägerkohlenhydrat zu binden. Diese Konjugate werden dann von den franz. Teams in Caen und Rennes systematisch auf antimikrobielle Wirksamkeit und Resistenzentwicklung gegen eine Reihe von Stämmen mit Schwerpunkt auf den ESKAPE-Erregern untersucht. Darüber hinaus werden mechanistische Analysen zur Identifizierung der Konjugat-Transporter bei zwei grampositiven und zwei gramnegativen Erregern durchgeführt. Synthetische fluoreszierende Oligosaccharide werden hergestellt und als Werkzeuge zur Ergänzung der mechanistischen Analysen eingesetzt. Nach ADME Studien werden wir die vielversprechendsten Konjugate in Insekten und Mäusen einsetzen, um deren In-vivo-Toxizität/PK zu bewerten und einen In-vivo- Nachweis zur Validierung des Konzepts in Infektionsmodellen zu erbringen. Wir erwarten dass die starke Erhöhung der intrazellulären Antibiotikakonzentration durch aktiven Import sowohl die Resistenzen, hervorgerufen durch Veränderung der Zielmoleküle dieser Antibiotika, überwindet, als auch - und dies ist von besonderer Wichtigkeit - die häufige Wirkungslosigkeit von Antibiotika durch stark eingeschränkte Permeabilität bei gramnegativen Bakterien aufhebt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Vincent Cattoir; Professor Dr. Nicolas Sauvageot