Analytische Zerlegung der Kompetenz zur Zellidentitätsänderung: Rolle der reaktiven Gliose und der Zellteilung bei der Glia-zu-Neuron Umprogrammierung

• Antragsteller: Professor Dr. Benedikt Berninger
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530079744

Reprogrammierung der Zellidentität ist ein konzeptionell neuartiger Ansatz für die Restoration von Organen mit beschränkter spontaner Regeneration. Im Falle neurologischer Erkrankungen eröffnet dieser Ansatz die Möglichkeit, Neurone aus anderen Hirn-ständigen Zelltypen, wie z.B. Gliazellen zu regenerieren, um erkrankte Hirnschaltkreise zu reparieren. In den letzten Jahren konnten wir und andere Teams verschiedene Typen von Gliazellen in induzierte Neurone (iNs) durch neurogene Transkriptionsfaktoren in vitro und in vivo umprogrammieren. In Kollaboration zwischen dem französischen und deutschen Partner ist es uns gelungen, zu zeigen, dass iNs, die während der Frühphase der Erkrankung aus reaktiver Glia gewonnen wurden, Krampfanfälle bei mesialer Temporallapenepilepsie (MTLE) vermindern können. Auch wenn diese Daten spannende Möglichkeiten eröffnen, bleibt die Schlüsselfrage bestehen, ob die Kompetenz von Gliazellen, eine Umwandlung in iNs zu durchlaufen, auf reaktive Glia während der Frühphase der Epileptogenese beschränkt ist oder auch noch während der chronischen Phase vorhanden ist, wenn die Erkrankung sich fest etabliert hat. Was für die Reprogrammierungskompetenz reaktiver Glia verantwortlich ist bzw. ob diese Kompetenz in nicht-reaktiver Glia geboostet werden kann, ist weitestgehend ungeklärt. Um diese wichtigen Fragen zu beantworten, hat sich unser Vorhaben FateXchange die folgenden komplementären Ziele gesetzt: i) In Ziel 1 wollen wir den Impakt der transkriptionellen und epigenetischen Profile verschiedener reaktiver Gliazellen auf die Reprogrammierungskompetenz während hippokampaler Epileptogenese bestimmen; ii) In Ziel 2, wollen wir die Reprogrammierungskompetenz während der chronischen Phase stimulieren. Unser Vorhaben FateXchange könnte innovative Strategien zur Remodellierung kranker Hirnschaltkreise über die Frühphase der Störung hinaus ermöglichen, und dabei helfen, Hürden zu überwinden, die der Umsetzung zellulärer Reprogrammierung in präklinischen Modellen im Wege stehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Christophe Heinrich, Ph.D.