Identifikation und Funktionsanalyse zellulärer Endoproteinasen von Aspergillus fumigatus unter besonderer Berücksichtigung der Pathogenese invasiver und allergischer Aspergillosen

• Applicant: Privatdozent Dr. Utz Reichard
• Subject Area: Parasitology and Biology of Tropical Infectious Disease Pathogens
• Term: from 2000 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5301514

Aspergillus fumigatus ist der häufigste Erreger meist tödlich verlaufender invasiver Schimmelpilzmykosen des stark immunsupprimierten Patienten, aber auch ein häufiger Mitverursacher allergisch-asthmatischer Erkrankungen. Kenntnisse über Pathogenitätsfaktoren liegen bislang kaum vor. Alle bisherigen Untersuchungen weisen darauf hin, daß sezernierte Proteasen von A.fumigatus bei der Pathogenese der Aspergillose nur eine untergeordnete Bedeutung haben. Im Gegensatz dazu ist über die Rolle zellulärer Proteasen bei der Pathogenese kaum etwas bekannt. Von uns wurden zwei stark exprimierte, zelluläre Proteasen (PEP2 und ALP2) aus Zellwandfraktionen von aussprossenden A. fumigatus-Hyphen gereinigt und charakterisiert. Eine gezielte Ausschaltung des ALP2-kodierenden Gens zeigte, daß diese Protease sowohl Wachstumsgeschwindigkeit als auch Differenzierungsprozesse des Pilzes beeinflußt. Zudem wurde ALP2 kürzlich als ein Hauptpilzallergen bei Patienten mit Bronchialasthma identifiziert. Eine Inhibition solcher zellulärer Proteasen könnte somit eine pharmakologische Option der bislang nur sehr unbefriedigenden Therapie bei invasiver Aspergillose sein; durch ihren Einsatz zur Desensibilisierung von Allergie-Patienten könnte Einfluß auf die Pathogenese allergische Erkrankungen genommen werden. Mit immunchemischen und molekularbiologischen Methoden sollen beide Enzyme weiter charakterisiert und ihre Bedeutung für die Virulenz mit Hilfe der bereits hergestellten Deletionsmutanten in Zellkulturversuch und Tiermodell ermittelt werden. Schließlich sollen weitere zelluläre Proteasen identifiziert, charakterisiert und ebenfalls auf ihre Bedeutung in der Pathogenese der Aspergillose untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants