Toxikologische Bewertung von Inhaltsstoffen aus (verarbeitetem) rotem Fleisch und die Bedeutung der Hämoxygenase 1 im Zusammenhang mit der kolorektalen Kanzerogenese

• Antragstellerin: Dr. Tina Kostka
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530306713

Die Entstehung von Darmkrebs wird mit dem Konsum von verarbeitetem und rotem Fleisch in Verbindung gebracht. Bei Fleischkonsum wird Häm aus Proteinen im Magen-Darm-Trakt freigesetzt, was zu oxidativem Stress, DNA-Strangbrüchen und Mutationen in Darmepithelzellen führt. Wenn rotes Fleisch zusätzlich mit Nitrit gepökelt wird, wird Häm nitrosyliert, was zur Bildung von rosafarbenem NO-Häm führt. Es wird allgemein davon ausgegangen, dass Nitrit die Toxizität von Fleischverbindungen erhöht, weshalb derzeit färbende Alternativen wie ZnPP getestet werden. Leider wurde das toxische Potenzial von ZnPP in Fleisch bisher nicht analysiert. Entgegen der Erwartung konnten wir zeigen, dass nitrosyliertes Häm in In-vitro-Tests die gleiche oder sogar eine geringere Toxizität aufweist als Häm. Außerdem war der durch Häm induzierte Gehalt an Lipidperoxidationsprodukten im Urin umso geringer, je höher der Nitritgehalt in der Nahrung war. Die positiven Wirkungen von Nitrit hängen möglicherweise mit der Hämoxygenase 1 (HO-1) zusammen, einem Entgiftungsenzym, das für den Abbau von Häm verantwortlich ist. Die Wechselwirkung von NO-Häm mit HO-1 wurde noch nie getestet, wobei wir die einzige zuverlässige Synthesemethode für NO-Häm etabliert haben. Auch wenn die Hypothese aufgestellt wurde, dass Faktoren wie Häm, Nitrit und HO-1 an der durch verarbeitetes und rotes Fleisch bedingten Tumorbildung beteiligt sind, sind die meisten Aspekte noch unbekannt. Ziel des Projekts ist es daher, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sowie möglicherweise auftretende synergistische Effekte aufgrund der komplexen Lebensmittelmatrix, die mehrere Faktoren enthält, zu analysieren. Die folgenden Hauptfragen sollen beantwortet werden: 1) Beeinflusst die Zugabe von Nitrit die toxische Wirkung von Häm aus rotem Fleisch? 2) Welche Rolle spielt HO-1 bei der durch (verarbeitetes) rotes Fleisch bedingten Entstehung von Darmkrebs? 3) Eignet sich der HO-1-Inhibitor ZnPP als nichttoxische Nitrit-Alternative in verarbeitetem rotem Fleisch? Mit Hilfe eines In-vitro-Verdauungsmodells werden endogene Modifikationen wie Nitrosylierungsreaktionen aufgedeckt, während die Toxizität verdauter Fleischproben und ausgewählter Faktoren wie Häm-Verbindungen, Nitrit und ZnPP in einer breiten Palette von In-vitro-Toxizitätsassays bewertet wird. Einer der Hauptaspekte ist die Interaktion der verschiedenen Häm-Verbindungen und ZnPP mit HO-1 unter Verwendung etablierter Dickdarmzelllinien sowie eines zellfreien Modells. Die HO-1-Aktivität scheint auch an der Tumorprogression beteiligt zu sein. Daher werden die toxischen Wirkungen der Fleischverbindungen in Anwesenheit und Abwesenheit von HO-1 hinsichtlich der Zellmigration, des epithelial-mesenchymalen Übergangs und des verankerungsunabhängigen Wachstums analysiert.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Schweiz, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Wayne Backes, Ph.D.; Dr. Francoise Gueraud; Professorin Dr. Shana J. Sturla