Entschlüsselung der molekularen Mechanismen von Metabolismus-disruptiven Chemikalien auf die Interaktion von Adipozyten und Makrophagen

• Antragstellerin: Dr. Kristin Schubert
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530364326

Über 50% der Bevölkerung in der europäischen Union sind übergewichtig oder adipös, und die Tendenz ist weltweit steigend. Adipositas geht mit der Entwicklung des Metabolischen Syndroms einher, welches zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung führt. Dabei konnten Metabolismus-disruptive Chemikalien (MDCs) mit der Entstehung von Adipositas und dem in Metabolischen Syndroms, insbesondere Typ 2 Diabetes, in Verbindung gebracht werden. Aufgrund fehlender Daten über die zugrundeliegenden molekularen Wirkmechanismen gibt es jedoch keine regulatorischen Leitlinien zur Bewertung des Risikos von MDCs in Bezug auf Adipositas als toxikologischen Endpunkt. Im Fettgewebe kann vor allem die Funktion von Adipozyten durch MDCs beeinflusst werden. Da Adipositas mit einer gering-gradigen Entzündung des Fettgewebes einhergeht, welche vor allem durch Makrophagen verursacht ist, sollten Makrophagen für die Charakterisierung von MDC-vermittelten Effekten als essentielle Akteure betrachtet werden. Wie MDCs die Interaktion beider Zelltypen beeinflussen, ist jedoch noch nicht geklärt. Daher zielt dieses Projekt darauf ab, ein mechanistisches Verständnis der Auswirkungen von MDCs auf die Adipogenese und auf das Zusammenspiel von Adipozyten und Makrophagen sowie deren Funktionen zu erlangen. Mit Hilfe innovativer systembiologischer omics-Methoden, wie Bulk- und Einzelzellproteomik, thermal proteome profiling oder der Analyse von post-translationalen Modifikationen, werden molekulare Initiationsereignisse und Schlüsselereignisse identifiziert, welche Daten für die Entwicklung eines adverse outcome pathways (AOPs) liefern. Neben der Entschlüsselung der Wirkungsweise von MDCs wird dieser Ansatz molekulare Signaturen definieren, welche die Auswirkungen von MDCs erklären und Biomarker für humanes Biomonitoring liefern. Die erhaltenen Ergebnisse werden Wissenslücken der durch Chemikalien-induzierten metabolischen Disruption im Fettgewebe schließen und New Approach Methods (NAMs) für eine tierversuchsfreie Risikobewertung liefern. Der Nachweis von Biomarkern, insbesondere von Biomarkern für Effekte (BoE), wird das Biomonitoring beim Menschen erleichtern. Somit wird dieses Projekt die Etablierung und Validierung der Adipogenese/Entzündung und Dysfunktion des Fettgewebes als Endpunkt in der regulatorischen Risikobewertung voranbringen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: Elutriation centrifuge