OrganoidTox: Modellierung des Einflusses von Luftschadstoffen auf Zellaktivierungs- und Kommunikationsmuster mit Auswirkung auf die respiratorische Gesundheit in Lungenorganoiden

• Antragstellerin: Dr. Carola Voss
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530370007

Luftschadstoffe üben schädliche Wirkungen auf unsere Lunge aus und tragen damit erheblich zur Entstehung chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Lungenfibrose, Asthma und Lungenkrebs bei, was weltweit Millionen Todesopfer fordert. Das Verständnis über die gesundheitsschädigende Wirkung von bestimmten Luftschadstoffen, sowie der Einfluss von individuellen Faktoren wie Geschlecht und genetischer Veranlagung sind für Prävention und Gesundheitsschutz der Bevölkerung von besonderer Bedeutung. Trotzdem sind die der Schadstoff-Exposition zugrundeliegenden zellulären Antwortmuster und molekularen Wirkmechanismen (MoAs), welche die Schäden im Lungengewebe verursachen, noch weitgehend unbekannt. Derzeitig basieren die toxikologische Methoden hauptsächlich auf Tierversuchen, die jedoch ethisch zunehmend schwer vertretbar, aber auch teuer und wenig vergleichbar sind. In vitro Tests, Hochdurchsatz-Verfahren und Computermodelle sowie vor allem ihre Kombination sind daher neue Verfahren (NAM), welche für die Risikobewertung von Luftschadstoffen entwickelt werden müssen. Lungenorganoide sind neuartige in-vitro-Modelle, die in ihren zellphysiologischen und strukturellen Merkmalen der Lunge stark ähneln. Zukunftsweisende organotypische Modelle, welche aus den verschiedenen reaktiven Lungen-Zelltypen bestehen, reproduzieren weitgehend die Zellaktivierungs- und Kommunikationsmuster des Organes und erlauben somit deren Analyse in einer kontrollierten, reproduzierbaren und manipulierbaren Umgebung. Somit bieten die hier vorgeschlagenen Lungenorganoide ein ideales Modell für ein besseres Verständnis der durch Luftschadstoffe oder andere luftgetragener Toxine induzierten MoAs zu erlangen. In meinem Projekt werde ich Lungenorganoide als NAM zur Untersuchung von Zellkreisläufen von Lufttoxinen verwenden, um die Aussage von Tierversuche zu verbessern und sie letztlich zu ersetzen. Zunächst werde ich einen Multi-Omic-Ansatz anwenden, der die zugrundeliegenden MoAs aus tierexperimentelle Vorarbeiten von bestimmten Lufttoxinen mit Hilfe von immunkompetenten Lungenorganoiden der Maus entschlüsselt. Anschließend möchte ich die MoAs für Lufttoxine auf humane Lungenorganoide übertragen und auf klimarelevante Ozon-Koexpositionen ausweiten, um neue Zellkreisläufe zu untersuchen. Schließlich werde ich spezifische genetische und epigenetische Modifikationen sowie geschlechtsspezifische Unterschiede untersuchen, welche die Suszeptibilität für chronische Exposition gegenüber Luftschadstoffgemische beeinflussen. Als übergeordnetes Ziel werde ich eine in vivo-verankerte, translationale Pipeline zur Predictive Toxicology errichten, genannt Organotypischer ToxAtlas. Letztendlich wird dieses Framework nicht nur für die Prävention schädlicher Expositionen einen wichtigen Beitrag leisten, sondern auch für die Entwicklung künftiger therapeutischer Strategien und damit die Vorbeugung von Atemwegserkrankungen, die durch entsprechend luftgetragene Toxine verursacht werden.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen