Heparansulfat Proteoglykane und Alzheimerkrankheit

• Applicant: Dr. Joachim Schulz
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2000 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5304004

Im Mittelpunkt der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit stehen Freisetzung, Aggregation und Abbau des ß-Amyloid Peptids, einem 40-42 Aminosäuren langen Fragment des ßAmyloid-Vorläufer Proteins (APP). Alle bekannten Mutationen auf drei verschiedenen Genen die dominant zur familiären Alzheimer-Krankheit mit frühem Beginn führen, haben auch eine vermehrte ß-Amyloidbildung zur Folge. Mehrere relative Risikogene der sporadischen Alzheimererkrankung treffen auf Proteinebene am LRP-Rezeptor zusammen, über den auch APP-Fragmente inklusive ß-Amyloid Peptid abgebaut werden. Aus verschiedenen histologischen und biochemischen Untersuchungen ergeben sich Hinweise auf eine Beteiligung von Heparansulfat, einem komplexen Polysaccharid, das jeweils kovalent an verschiedene Trägerproteine gebunden ist, an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit: Heparansulfat wird in beiden histologisch-definierenden Alzheimer-Läsionen (ß-Amyloid Plaques und Neurofibrillenbündeln) schon in sehr frühen, vorklinischen Stadien gefunden, fördert in vitro deren Entstehung und hemmt den Abbau von ß-Amyloid. Unklar ist jedoch, ob Heparansulfat tatsächlich kausal an der Entstehung der Alzheimer Krankheit beteiligt ist und welche Rolle die Trägerproteine dabei spielen.Ziel des Forschungsvorhabens ist es, auf molekularer Ebene den Stoffwechsel der Heparansulfat Trägerproteine zu untersuchen, die in adulten Nervenzellen exprimiert werden, um nachzuweisen, daß sie an der Freisetzung von APP-Fragmenten aus dem Vorläufermolekül bzw. am Abbau von APP-Fragmenten über den LRP-Rezeptor beteiligt sind und so zur Alzheimer-Pathogenese beitragen. Darauf aufbauend könnten dann neue Tiermodelle und Therapieansätze entwickelt werden.

• DFG Programme: Research Fellowships