Aktivität, Funktion und Manipulation von Kathepsinen im MHC II-Kompartment primärer Antigenpräsentierender Zellen

• Applicant: Professor Dr. Christoph Driessen
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2001 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5304374

Im folgenden Forschungsvorhaben soll die Rolle von endozytischen Proteasen (insb. Kathepsinen) für die Antigenpräsentation durch MHC II Moleküle in primären humanen Antigen-präsentierenden Zellen (APC), vor allem dendritischen Zellen (DC), untersucht werden. Es wird erwartet, daß dies nicht nur zum biochemischen Verständnis der Prozessierungsmechanismen im humanen MHC II-pathway beiträgt, sondern auch als Richtschnur für eine zukünftige rationale Entwicklung therapeutischer Strategien dient, die auf der zentralen Rolle der Kathepsine in der MHC II-vermittelten Antigenpräsentation aufbauen. Die geplanten Untersuchungen basieren wesentlich auf eigenen veröffentlichten und noch unveröffentlichten Erkenntnissen aus dem murinen Modell und wenden erstmals kürzlich entwickelte analytische Werkzeuge, wie active site-spezifische radiomarkierte Sonden und enzym- und gruppenspezifische Inhibitoren von Kathepsin-Aktivität für die Charakterisierung der Prozessierungs-Mechanismen in primären humanen APC an. Die funktionelle Rolle endozytischer Proteasen für die Prozessierung von Antigen sowie den Transport und die Reifung von MHC II-Molekülen soll vor dem Hintergrund der Zellbiologie dieser Enzyme charakterisiert werden. Im Hinblick auf mögliche therapeutische Optionen soll dann erforscht werden, ob die pharmakologische Manipulation der Kathepsin-Aktivität prinzipiell eine externe Beeinflussung des Peptidrepertoires auf MHC II-Molekülen ermöglicht. Schließlich soll die Prozessierung von Myelin Basic Protein (MBP), einem Autoantigen, dem eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Multiplen Sklerose zugeschrieben wird, in intakten humanen APC verfolgt und dabei erkundet werden, ob die Inhibierung endozytischer Proteasen hier therapeutische Perspektiven eröffnen könnte.

• DFG Programme: Research Grants