Elektrophysiologische und biochemische Charakterisierung von homo- und heteromeren H+-aktivierten Ionenkanälen (ASICs)
Final Report Abstract
Acid-sensing ion channels (ASICs) sind Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, die durch extrazelluläre Protonen aktiviert werden. Sie haben eine starke Verbreitung in Neuronen des Zentralnervensystems und haben Bedeutung als möglicherweise wichtige pharmakologische Targets gewonnen: im Tiermodell trägt Aktivierung des ASIC1a Subtyps signifikant zum neuronalen Tod nach Hirnschlag bei und zur axonalen Degeneration bei Autoimmunerkrankungen des Nervensystems. Für das informierte Design neuer Pharmaka ist es 1) wichtig die Aktivierung und Desensitivierung von ASICs auf molekularem Niveau zu verstehen und 2) die Stöchiometrie der ASICs zu kennen. Ziel dieses Antrags war es, die molekularen Mechanismen, die zur Aktivierung der ASICs führen, zu charakterisieren und die Stöchiometrie des ASIC1a/2a Heteromers zu bestimmen. Wir konnten wichtige Bereiche in der extrazellulären Domäne des ASIC1 identifizieren, die für das Desensitivierungs-Gating entscheidend sind, und konnten zeigen, das der ASIC1a/2a Heteromer ein heterotrimeres Protein mit einer flexiblen 1:2/2:1 Stöchiometrie ist. Diese teilweise überraschenden und ganz neuartigen Ergebnisse vertiefen unser Verständnis des Aufbaus und der Aktivierung der ASICs. Sie bilden damit die Grundlage einer verbesserten pharmakologischen Einflussnahme auf die ASICs, was klinische Relevanz erlangen könnte.
Publications
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Differential effects of N-glycans on surface expression suggest structural differences between acid-sensing ion channel (ASIC) 1a and ASIC1b. Biochem. J., 412, 469-75 (2008)
Kadurin I, Golubovic A, Leisle L, Schindelin H, and Gründer S
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A single conserved proline residue determines the membrane topology of stomatin. Biochem. J., 418, 587-594 (2009)
Kadurin I, Huber S, and Gründer S
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An Acid-sensing ion channel from shark (Squalus acanthias) mediates transient and sustained responses to protons. J. Physiol. (Lond.), 588 (5), 809-820 (2010)
Springauf S und Gründer S
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Structure, function, and pharmacology of acid-sensing ion channels (ASICs): focus on ASIC1a. Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2(2): 73 – 94 (2010)
Gründer S and Chen X
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The interaction between two extracellular linker regions controls sustained opening of acid-sensing ion channel 1. J. Biol. Chem., 286, 24374-24384 (2011)
Springauf S, Bresenitz P und Gründer S
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Acid-sensing ion channel (ASIC) 1a/2a heteromers have a flexible 2:1/1:2 stoichiometry. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), May 20, 2014. 201324060, 6 S.
Tudor Bartoi, Katrin Augustinowski, Georg Polleichtner, Stefan Gründer, and Maximilian H. Ulbrich
