Molekulare Mechanismen der Assemblierung und Sekretion Apolipoprotein-B-haltiger Lipoproteine in Hepatozyten

• Applicant: Dr. Dietmar Plonné
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5307938

Bei vielen in Industrieländern häufigen und stetig zunehmenden Lipidstoffwechselstörungen treten vermehrt kleine, dichte Low Density Lipoproteine (LDL) im Plasma auf, die mit deutlich erhöhtem Atheroskleroserisiko einhergehen. Die Leber ist daran entscheidend beteiligt, da das dort synthetisierte Apolipoprotein B (ApoB) in unterschiedlichem Grad mit Triglyzeriden beladen wird, so dass VLDL (Very Low Density Lipoprotein) oder LDL verschiedener Dichten resultieren. Die Mechanismen dieses Assemblierungsprozesses sind noch nicht aufgeklärt und sollen deshalb an verschiedenen Modellen untersucht werden: 1. An Hepatozyten säugender und adulter Ratten, weil Hepatozyten säugender Ratten aufgrund einer Unreife im Assemblierungsprozess keine VLDL, sondern LDL produzieren. Erst nach Gabe von Ölsäure und Dexamethason wird die Expression noch unbekannter Faktoren induziert, so dass die für die adulten Rattenhepatozyten typischen VLDL gebildet werden können. Die Mechanismen dieser Umschaltung sollen untersucht werden. 2. An HepG2-Zellen (humane Leberzelllinie) und primären humanen Hepatozyten, weil sich Parallelen zu Rattenhepatozyten ergeben. HepG2-Zellen produzieren LDL, primäre humane Hepatozyten dagegen komplette VLDL. In analogen Versuchen zu den Rattenhepatozyten sollen die Ursachen der unterschiedlichen Assemblierung geklärt werden. 3. An transfizierten Zellen, wenn es gelingt, Transfektanten herzustellen, die mit Green Fluorescent Protein (GFP) fusioniertes ApoB als Lipoprotein assemblieren und sezernieren. Diese Technik würde die Untersuchung von intrazellulären Transport-, Sekretions- und Abbauprozessen an lebenden Zellen in Echtzeit ermöglichen und somit völlig neue Einblicke in den Assemblierungsprozess liefern. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Lipoprotein-Assemblierung könnte neue Ansatzpunkte für die Therapie von Störungen des Stoffwechsels der ApoB-haltigen Lipoproteine und somit für die Atheroskleroseprävention liefern.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Uwe Till