The gM/gN complex of human cytomegalovirus. Structural and immunological aspects
Final Report Abstract
Infektionen mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV), einem Herpesvirus, sind nach wie vor ein bedeutendes klinisches Problem. Während die Infektion in gesunden Personen in der Regel asymptomatisch abläuft, kann es bei Risikogruppen zu schweren bis letalen Infektionsverläufen kommen. Gefährdet sind vor allem Neugeborene, bei denen das Immunsystem nicht voll entwickelt ist, und Transplantationspatienten, die iatrogen immunsupprimiert werden. HCMV ist das komplexeste humanpathogene Virus. Die Virushülle beinhaltet ca. 20 unterschiedliche viral kodierte Proteine von denen nur ein Teil näher charakterisiert ist. Ein Proteinkomplex, der bei allen Herpesviren konserviert ist, ist der gM/gN Komplex. Allerdings weist der gM/gN Komplex von HCMV Eigenschaften auf, die ihn von den homologen Komplexen der anderen Herpesviren unterscheiden. So sind z. B. beide Bestandteile essentiell für die Virusreplikation. Im Gegensatz zu gN Proteinen anderer Herpesviren ist gN von HCMV extrem polymorph und hoch glykosiliert. Im Fokus des Projekts standen Untersuchungen zur Bildung des Komplexes sowie der Antikörperantwort gegen gN während der Infektion. Mit Hilfe von rekombinanten Viren konnten wir zeigen, daß der gM/gN Komplex an den späten Stadien der Virusmorphogenese beteiligt ist. Virusmutanten, bei denen Signale für den Membran-gebundenen Transport von gM oder gN verändert wurden, produzierten zwar noch Viruskapside, aber keine umhüllten Partikel mehr, obwohl die Syntheseraten von gM und gN unverändert waren. Im Bezug auf die Antikörperantwort konnten wir nachweisen, daß der Polymorphismus von gN zu einer stammspezifischen neutralisierenden Antikörperantwort führt, die sich selbst in der komplexen Gesamtantwort gegen HCMV eindeutig nachweisen ließ. Darüber hinaus stellten wir fest, daß der hohe Zuckeranteil des Proteins einen Schutzschild gegenüber neutralisierenden Antikörpern darstellt. Interessanterweise war die Protektion auch für Antikörper gegen nicht-gN Proteine aktiv. Insgesamt stellt gN damit ein Protein dar, daß effektiv zur Evasion einer neutralisierenden Antikörperantwort beiträgt. Ähnliche Mechanismen sind bisher nur bei RNA-Viren beschrieben. Die Befunde haben Relevanz für die Entwicklung von Impfstoffen gegen HCMV.
Publications
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2007. The carboxyterminal domain of glycoprotein N of human cytomegalovirus is required for virion morphogenesis. J. Virol., 81, 5212-24
Mach, M., Osinski, K., Kropff, B., Schloetzer-Schrehardt, U., Krzyzaniak, M., and Britt, W.
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2007. The cytoplasmic tail of glycoprotein M (gpUL100) expresses trafficking signals required for human cytomegalovirus assembly and replication. J Virol. 81, 10316-28
Krzyzaniak, M., Mach, M., Britt, W.J.
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2009. The glycoprotein N subtypes of human cytomegalovirus induce a strain-specific antibody response during natural infection. J.Gen.Virol., 90, 1951-61
Burkhardt, C., Himmelein, S., Britt, W., Winkler, T. and Mach, M.
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Glycoprotein N of human cytomegalovirus protects the virus from neutralizing antibodies. PLoS Pathogens
Kropff, B., Burkhardt, C., Schott, J., Nentwich, J., Fisch, T., Britt., W., and Mach, M.
