Effekte Inkretin-basierter Therapiestrategien auf Adipositas und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

• Antragsteller: Dr. Ulrich Dischinger; Dr. Vasco Sequeira
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530849567

Adipositas und ihre Begleiterkrankungen sind eine wachsende sozioökonomische Belastung. Ein starker Zusammenhang zwischen Adipositas und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist bekannt. Bei HFpEF sind linksventrikuläre (LV) Volumina typischerweise normal, während der enddiastolische LV-Füllungsdruck aufgrund einer erhöhten LV-Steifigkeit bei diastolischer Füllung erhöht ist. Die mechanische Effizienz unter Belastung ist bei Patienten mit HFpEF vermindert, Adipositas induziert/aggraviert diesen Zustand. Neben einer reduzierten mechanischen Effizienz aggraviert Fettleibigkeit die LV-Hypertrophie. Die genauen Pathomechanismen der HFpEF sind nur unvollständig aufgeklärt. Myokardfibrose, aber auch erhöhte Steifigkeit von Kardiomyozyten durch Gewebeumbau und posttranslationale Modifikationen von Sarkomerproteinen sind Teil des Pathomechanismus. Von hoher Relevanz ist, dass die kardiale Energieutilisation bei HFpEF weniger effektiv und flexibel ist. Von besonderer Bedeutung ist dies, da Defekte in der Herzenergetik eng mit Defekten der systolischen und diastolischen Funktion zusammenhängen. Ähnlich wie bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion sind die Phosphokreatin (PCr)/ATP-Verhältnisse in Patienten mit HFpEF in Ruhe erniedrigt, was stark mit der reduzierten systolischen und diastolischen Reserve korreliert. Die Behandlungsmöglichkeiten sowohl für Adipositas als auch für HFpEF sind begrenzt. Die bariatrische Chirurgie (RYGB) ist der effektivste Weg, um über eine veränderte Nahrungspräferenz Gewichtsverlust zu induzieren und Komorbiditäten zu verbessern. Die Mechanismen dahinter sind nicht vollständig verstanden. Veränderungen der Inkretinspiegel nach RYGB wurden wiederholt beschrieben und gelten als der relevanteste Faktor. Die Identifizierung von Inkretin-basierten Therapien für Adipositas ist äußerst vielversprechend. Die Spiegel der anorektischen Hormone GLP-1 und PYY sind postprandial nach RYGB erhöht und könnten daher relevante Bestandteile einer wirksamen medizinischen Adipositas-Behandlungsstrategie sein. An Ratten mit diätinduzierter Adipositas konnten wir zeigen, dass die Kombination des GLP-1-Mimetikums Liraglutid mit PYY effizienter war als Liraglutid allein und bemerkenswerterweise genauso effizient wie eine RYGB-OP. Dieser Ansatz könnte daher nützlich sein, um Adipositas und HFpEF zu behandeln. Unser Hauptziel ist es, die kardialen Effekte einer inkretinbasierten Behandlung (Semaglutid, Semaglutid+PYY) der Adipositas in einem Rattenmodell mit diätinduzierter Adipositas und Bluthochdruck (induziert mittels LNAME) näher zu beleuchten. Wir werden analysieren, ob unsere Inkretin-mimetische Therapie positive Auswirkungen auf den kardialen Energieverbrauch und den Stoffwechsel im Allgemeinen hat und, ob diese Therapie ein physiologisches Gleichgewicht zwischen Ca2+-Zustrom und Efflux wiederherstellt, wodurch die zelluläre Kontraktilität und die diastolische Funktion verbessert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Nazha Hamdani, Ph.D.; Dr. Roland Hergenröder