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Molekulare Struktur- und Funktionsanalyse des Cytokins und Hormons Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)

Subject Area Biochemistry
Term from 1997 to 2003
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5309166
 
MIF spielt eine zentrale Rolle in der Immun- und Streßantwort und unterscheidet sich vielfältig von typischen Cytokinen. Die Erforschung des molekularen Mechanismus der MIF-Wirkung ist daher wichtig. Ein Rezeptor wurde bisher nicht kloniert, so daß zwei gefundene katalytische Aktivitäten derzeit den einzigen "molekularen Lead" zur MIF-Wirkung darstellen. Im Erstprojekt war die Oxidoreduktaseaktivität identifiziert und die CALC-Region als katalytisches Zentrum charakterisiert worden. Ein Struktur-Aktivitätsvergleich mit der Pro-2-basierten Tautomerasefunktion zeigte, daß CALC nicht aber Pro-2 noch das Nterminale b1 für bestimmte MIF-Immunaktivitäten notwendig ist. Der C-Terminus ist für die Immun- und Tautomeraseaktivität essentiell. In physiologischen Lösungen sind, anders als im Kristall, mono- und di- nicht aber trimeres MIF dominant. Der N- nicht aber C-Terminus erscheint als geeignete Zielstruktur zur Molekülminimierung. Im weiteren Projekt soll die Redoxaktivität weiter charakterisiert und die Strukturmerkmale für Redox- und Tautomeraseaktivität definiert werden. Die Bedeutung beider Aktivitäten soll über Mutantenanalysen in repräsentativen Immunassays bestimmt werden. Der relevante Oligomerisierungsstatus soll mittels definierter Oligomere (monomeres N-Methyl-MIF, di- und trimeres Leu-Zipper-MIF) aufgeklärt werden. Minimierungen sollen vertieft untersucht werden. Ziel ist es somit, die für die Immunaktivitäten von MIF minimalen und notwendigen Strukturmerkmale zu charakterisieren und das Struktur-Funktionsprofil dieses ungewöhnlichen Cytokins zu komplettieren.
DFG Programme Research Grants
 
 

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