Mechanometabolismus bei Osteoarthritis (OA): Beeinflusst mechanischer Stress den Stoffwechsel humaner synovialer Fibroblasten und trägt dies zum stromalen Gedächtnis bei OA bei?

• Antragstellerin: Dr. Alexandra Damerau
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530960394

Die Arthrose ist die häufigste Form von Gelenkentzündungen und eine der führenden Ursachen für altersbedingte Behinderungen. Sie betrifft Millionen von Menschen und verursacht jährlich Kosten in Milliardenhöhe. Ein typisches Merkmal ist die Fibrose. Diese ist durch eine langanhaltende und übermäßige Aktivierung von Fibroblasten aufgrund von chronischen Gewebeschäden, mechanischer Belastung und entzündlichen Prozessen gekennzeichnet. Stimuli dieser Art aktivieren Fibroblasten, die in Myofibroblasten differenzieren, welche zentrale Effektoren entsprechender Reparaturmechanismen sind. Basierend auf transkriptionellen und funktionellen Unterschieden haben mehrere Gruppen festgestellt, dass synoviale Fibroblasten (FLS) in verschiedenen Subpopulationen und Aktivierungszuständen existieren. Es gibt zunehmende Hinweise darauf, dass Myofibroblasten, die sich von FLS-Subpopulationen durch die Expression von α-Glattmuskel-Aktin, Kollagen Typ I und CD82 unterscheiden, eine wesentliche Rolle bei der Progression und Aufrechterhaltung der Fibrose spielen. Dies wirft zunächst die Frage auf, aus welcher spezifischen FLS-Subpopulation sich die Myofibroblasten ableiten. Darüber hinaus kann der pro-fibrotische Agonist TGF-β durch spezifische physikalische oder chemische Einflüsse wie niedriger pH-Wert, Hitze, Scherstress und durch Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies aktiviert werden. Ob jedoch Signaltransduktionswege oder Stoffwechselstressoren wie z.B. der nukleare Faktor-κB-Signalweg bei Leberfibrose oder hypoxie-induzierte epigenetische Veränderungen, die mit kardialer Fibrose assoziiert sind, Teil der fibrotischen Veränderungen bei der Arthrose sind, bleibt zu klären. Basierend auf den Auswirkungen von mechanischer Überlastung auf den Beginn und die Progression der Arthrose stellen wir die Hypothese auf, dass durch Mechanosensorik eine veränderte zelluläre Stoffwechselaktivität, insbesondere in der Intima induziert wird, die zur Aktivierung von FLS in Myofibroblasten führt und somit zu einer stromalen Prägung und der Krankheitspersistenz bei Arthrose. Dieses Projekt konzentriert sich auf die Identifizierung physiologischer und pathologischer Mechanotransduktionsereignisse ausgelöst durch fluidischen Scherstress (FSS), ihre Signaltransduktion und Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Expression des epigenetischen zellulären Gedächtnisses. Daher werden wir zunächst Myofibroblasten-Untergruppen identifizieren, indem wir das synoviale Gewebe von Trauma- und OA-Patienten auf transkriptomischer und proteomischer Einzelzell-Ebene vergleichen. Zweitens werden wir pathologischen FSS mit unserer Bioreaktor-Plattform modellieren und dessen Auswirkungen auf den Stoffwechsel mittels Seahorse Technologie und auf die epigenetische Histon-Acetylierung mit ChIP-Ansätzen analysieren. Diese Analysen werden es uns ermöglichen, die zugrunde liegenden Prozesse der Arthrose besser zu verstehen und somit potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen