Entwicklung neuer Verbindungen zur Bestimmung des Potenzials der TRPM4-Hemmung für die Prävention und Unterdrückung von Ca2+-abhängigen Herzrhythmusstörungen.

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Freichel; Professor Dr. Manuel A. Friese; Professor Dr. Christian Klein
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531047917

Ca2+-abhängige Herzrhythmusstörungen sind ein entscheidendes Merkmal von Erkrankungen wie Katecholamin-abhängiger ventrikulärer Arrhythmie (CPVT), Ischämie und Vorhofflimmern. TRPM4 ist ein Ca-aktivierter Kationenkanal und die Antragsteller haben die Kanläle als einen vielversprecheden Angriffspunkt für eine Pharmakotherapie zur Verhinderung und Unterdrückung dieser Art von Arrhythmien herasugearbeitet. Bislang sind die einzigen in vivo anwendbaren Blocker von TRPM4 Meclofenamat und Glibenclamid, die offensichtlich auch an anderen prominenten Zielstrukturen angreifen und eine relativ geringe Wirksamkeit bei der Blockierung von TRPM4 aufweisen. Daher wollen wir eine neue Klasse von hochaffinen TRPM4-Blockern entwickeln und die Rolle von TRPM4 in Geweben mit hohem Translationswert bestimmen. Konkret wollen wir: i) die Bindungsstelle für Meclofenamat durch CryoEM definieren, um die Bindungstasche für Inhibitoren auf dem TRPM4-Protein abzugrenzen. Auf der Grundlage dieser Informationen werden wir ein in silico-Modell erstellen, das dazu dienen wird, ii) neue Verbindungen mit hoher Affinität zu identifizieren, indem wir einen ultra-großen virtuellen Screen und eine Optimierung der Struktur-Wirkungs-Beziehung von Meclofenamat durch medizinalchemische Ansätze durchführen, und iii) die Wirkung neuartiger Verbindungen und von Meclofenamat in menschlichen iPSC-abgeleiteten Kardiomyozyten und in lebenden Meerschweinchen zu testen. Insgesamt wird dieses Projekt neue Erkenntnisse über den Mechanismus der TRPM4-Blockade liefern und das translationale Potenzial von TRPM4 als Strategie zur Verhinderung von Herzrhythmusstörungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien
• Kooperationspartner: Professor Rudi Vennekens, Ph.D.