Superoxid als Vermittler einer oxLDL-Wirkung auf Makrophagen

• Applicant: Professor Dr. Bernhard Brüne
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2001 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5311056

Oxidiertes low density lipoprotein (oxLDL) ist ein wichtiger proatherogener Faktor, dem eine Schlüsselrolle bei der Entstehung atherosklerotischer Läsionen zugesprochen wird. Dabei nehmen Monozyten/Makrophagen oxLDL auf und transformieren zu Schaumzellen. Hierbei werden Makrophagen aktiviert und reprogrammiert. Wir gehen von der Arbeitshypothese aus, daß toxische oxLDL-Konzentrationen über oxidative Signale (Superoxidbildung O2-) zur Apoptose führen. Mögliche Apoptose-bestimmende Ereignisse (p53-Akkumulation und proteasomale Degradation) sowie die antagonistische Einflußnahme von NO werden charakterisiert, um die Zusammenhänge zwischen O2--Bildung und oxLDL-Wirkung auf die Makrophagenapoptose im Verlauf eines atherosklerotischen Krankheitsbildes zu verstehen. Unserer Hypothese folgend führt jedoch eine sublethale Präkonditionierung mit oxLDL zur Ausbildung von Schutzmechanismen, wobei die molekularen Schaltvorgänge einer reprogrammierten Apoptose unbekannt sind. Basierend auf Vorarbeiten vermuten wir eine O2--vermittelte Expression antiapoptotischer Proteine und gehen von einer Beteiligung der Transkriptionsfaktoren NF-kB, AP-1 und PPARg (peroxisome proliferator activated receptor g) aus. Insbesondere die molekularen Mechanismen der PPARg-Aktivierung durch oxLDL sowie die Auswirkung auf den antiinflammatorischen/antiapoptotischen Phänotyp von Makrophagen (oxidativer Burst, Phagozyten, Apoptose) werden analysiert. Wir vermuten, daß Apoptose-defiziente Makrophagen zur Progression atherosklerotischer Läsionen über eine Perpetuierung der chronischen Entzündung beitragen. Wir sehen in der O2--Bildung als Antwort auf oxLDL ein Schlüsselereignis.

• DFG Programme: Research Grants