Die Rolle von Itgam + Lungenmakrophagen bei der Pathogenese und den Langzeitwirkungen der Bronchopulmonalen Dysplasie.

• Antragstellerin: Ivana Mizik, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531878612

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste chronische Lungenerkrankung des Frühgeborenen und durch eine verminderte Alveolen- und Gefäßbildung charakterisiert. Eine BPD entwickelt sich oft nach O2- bzw. Beatmungstherapie und ist mit Langzeitkomplikationen (z.B. Asthma bronchiale oder pulmonale Hypertonie) assoziiert. Derzeit fehlen allerdings kurative oder präventive Therapien bei BPD. Hyperoxie getriggerte Entzündungsprozesse sind entscheidend in der Pathogenese der BPD. Es ist jedoch bisher weitgehend ungeklärt, welche Immunzellpopulationen an der Lungenschädigung beteiligt sind und ob Immunzellveränderungen auch jenseits der Neonatalperiode bestehen bleiben, wodurch die Suszeptibilität für weitere chronische Lungenerkrankungen im späteren Leben erhöht wird. Bisherige Daten zeigen, dass Hyperoxie eine Transdifferenzierung von Makrophagen (MFs) zu dem noch unerforschten proinflammatorischen Itgam+/Inhba+-Subtyp induziert. Daher soll nun die Hypothese untersucht werden, ob Itgam+/Inhba+ MFs einen zentralen Ursprung der entzündungsfördernden Signale darstellen, die auf die Lungenendothel- und Stromazellen abzielen und somit eine kausale Rolle bei der Pathogenese der BPD spielen. Um diese Fragestellung zu adressieren, werden drei spezifische Ziele verfolgt: (1) Analyse der Langzeitwirkungen von Hyperoxie auf Itgam+/Inhba+ MFs und anderen Immunzellen während der Regeneration mittels Einzelzell-RNA Sequenzierung (scRNA-seq). Hierzu werden Mäuse von Geburt an bis zum postnatalen Tag (P)14 einer Hyperoxie ausgesetzt, gefolgt von einer Regenerationsphase unter Raumluft bis P70. Wesentliches Ziel ist es, einen Lungen-scRNA-seq-Atlas zu erstellen, der die Itgam+ MFs und ihre Kommunikation mit anderen Lungenzellpopulationen nach Hyperoxie abbildet. (2) Untersuchung der Auswirkungen von Hyperoxie auf Itgam+ MFs und deren Rolle in der Alveolenbildung in vitro. Um die akute Wirkung von Hyperoxie zu untersuchen, werden Itgam+ MFs in vitro Hyperoxie ausgesetzt und Veränderungen der Transkription sowie der Zytokin-bzw. Chemokinproduktion analysiert. Darüber hinaus werden organotypische Lungengewebsschnitte neugeborener Mäuse mit hyperoxischen Itgam+ MFs ko-kultiviert und Zellüberleben sowie Alveolarwachstum analysiert. (3) Untersuchung der funktionellen Rolle von Itgam+ MFs in einem in vivo BPD-Modell auf histologischer und funktioneller Ebene. 3a: Transplantation von primären Itgam+ MFs von Hyperoxie-exponierten Mäusen auf gesunde Mäuse zur Untersuchung der Rolle von Itgam+ MFs in der Alveolenbildung. 3b: Depletion von Itgam+ Zellen in Hyperoxie-exponierten Itgam-cre/ROSA-DTA-Mäusen mit nachfolgender Analyse der Lungenarchitektur und -funktion sowie Zellüberleben. Die Durchführung dieses Projekts wird nicht nur neue Erkenntnisse hinsichtlich der Makrophagenbiologie und Pathogenese der BPD erbringen, sondern auch potenzielle therapeutische Ansätze identifizieren, welche möglicherweise auch für andere chronischer Lungenerkrankungen relevant sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen