Phosphodiesterase 3A-Mutationen verursachen Bluthochdruck aber schützen das Herz vor Bluthochdruck induzierten Schädigungen – eine Analyse der kardioprotektiven Effekte

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Enno Klußmann; Professor Dr. Viacheslav Nikolaev
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531907792

Hypertonie mit Brachydaktylie (HTNB) stellt eine autosomal dominante Form von Hypertonie dar. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, bei der der Blutdruck um mehr als 50 mmHg ansteigen kann. Unbehandelte Patienten sterben im Alter von etwa 50 Jahren an Schlaganfall. Wir konnten zeigen, dass gain-of-function-Mutationen im Gen kodierend für die Phosphodiesterase (PDE) 3A HTNB verursachen. Der Bluthochdruck wird durch Veränderungen der Widerstandgefäße verursacht. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die PDE3A-Mutationen überraschenderweise die Herzen sowohl von Patienten als auch von unseren Rattenmodellen vor den typischen hypertensiven Herzschädigungen Hypertrophie und Herzinsuffizienz schützen. Allerdings sind die molekularen Mechanismen der Kardioprotektion unklar. Ihre Aufklärung würde nicht nur einen Beitrag zum Verständnis von bislang unbekannten Funktionen von PDE3A im Herzen leisten, sondern könnte auch die Grundlage für die Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen zur Therapie und Prävention von Hypertonie und hypertensiven Herzschädigungen führen. Innovative Ansätze wären aufgrund des bestehenden hohen medizinischen Bedarfs bei diesen Erkrankungen dringend erforderlich; so sind weltweit 1,3 Mrd. Menschen von Bluthochdruck und 64 Mio. Menschen von Herzinsuffizienz betroffen. Daher sollen im beantragten Projekt die der Kardioprotektion zugrunde liegenden Mechanismen analysiert werden. Da die PDE3A-Mutanten hyperaktiv sind und PDE3A cAMP- und cGMP-Signale in definierten zellulären Kompartimenten steuert, wird ein Fokus auf der Analyse kompartimentalisierter PDE3A-vermittelter Signaltransduktion in Kardiomyozyten mittels mikroskopischer Techniken liegen. Darüber hinaus werden v.a. zellbiologische und biochemische Ansätze verfolgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen