Die Rolle des Mikrobioms für die T-Zell-abhängige intestinale Inflammation bei Alkohol-assoziierter Lebererkrankung

• Antragstellerin: Dr. Aenne Harberts
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531907998

Die Alkohol-assoziierte Lebererkrankung (ALD) ist für 50% der ~1 Million Todesfälle pro Jahr im Zusammenhang mit chronischen Lebererkrankungen verantwortlich. Patienten mit ALD haben ein verändertes Mikrobiom, bezeichnet als Dysbiose. Die Dysbiose trägt zu einer eingeschränkten intestinalen Barrierefunktion bei und führt zur Translokation bakterieller Bestandteile (BT) aus dem Darm in die Zirkulation. BT löst eine systemische Inflammation aus, die zum Fortschreiten der chronischen Lebererkrankung beiträgt. Mikrobiom-gezielte Therapieansätze zur Verbesserung der Barrierefunktion rücken zunehmend in den Fokus der Forschung. Th17-Zellen spielen eine wichtige Rolle für die intestinalen Barriere. Th17-Zellen können entsprechend ihrer unterschiedlichen Funktionen einen anti- oder pro-inflammatorischen Phänotyp annehmen. Sie schützen vor pathogenen Keimen, sind aber auch essenziell für die Erkennung kommensaler Bakterien. Ein ‚gesundes‘ Mikrobiom sorgt für eine T-Zell-Homöostase. Eine Dysregulation der intestinalen Th17-Zellen mit Überwiegen des pro-inflammatorischen oder pathogenen Phänotyps, wird für verschiedene Immunpathologien verantwortlich gemacht. Über intestinale T-Zellen bei ALD ist wenig bekannt. Mit diesem Projekt wollen wir die Rolle von Th17-Zellen für die gestörte Darmbarriere bei ALD-Patienten untersuchen. Akkermansia muciniphila gehören zu den kommensalen Bakterien und beeinflussen die intestinale T-Zell-Regulation. Die Häufigkeit von A. muciniphila ist bei ALD vermindert und Tierversuche zeigen, dass die Gabe von A. muciniphila die Schwere der alkoholischen Lebererkrankung abmildert. Daher stellt A. muciniphila ein vielversprechendes Ziel im Zusammenhang mit Th17-abhängiger Barrieredysfunktion dar. Unsere Hypothese ist, dass die verminderte Häufigkeit von A. muciniphila bei ALD-Patienten zu einer verminderten Anzahl von Th17 Zellen mit einem Überwiegen von pathogenen Th17-Zellen führt, wodurch eine intestinale Inflammation verursacht und die Barrierefunktion beeinträchtig wird. Um die Hypothese zu untersuchen, werden wir intestinale T-Zellen im Tierversuchsmodel für ALD analysieren. Dazu wird Mäusen Ethanol zur Fütterung beigesetzt und Phänotyp und Funktion der intestinalen T-Zellen analysiert. Anschließend wird der T-Zell-Phänotyp mit intestinaler Inflammation, Barrierefunktion und Schwere der Lebererkrankung in Korrelation gesetzt. Darüber hinaus werden wir testen, ob die Kolonisation von Mäusen mit A. muciniphila die intestinale Inflammation vermindert und die Barrierefunktion verbessert. Außerdem werden wir untersuchen, wie sich eine Mikrobiom-Transplantation von ALD-Patienten in keimfreie Mäuse auf die intestinale T-Zell- und Barrierefunktion auswirkt. Um zu testen, ob die Wirkung von A. muciniphila auf intestinale Inflammation direkt Th17-abhängig ist, werden wir einen T-Zelltransfer mit A. muciniphila-geprimten Th17-Zellen in RAG1 KO-Mäuse durchführen und die intestinale T-Zell- und Barrierefunktion analysieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl