Untersuchungen der p75 Neurotrophin-Rezeptor/SUMO-1-Interaktion und ihrer Funktion in der p75NTR-Signal-transduktion

• Applicant: Dr. Rainer Niedenthal
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5324328

Zelldifferenzierung und programmierter Zelltod (Apoptose) von Nervenzellen sind essentielle Mechanismen für die Entwicklung des Nervensystems. Beide Prozesse sind Reaktionen der Zelle auf extrazelluläre Signale, die sie durch Plasmamembran-ständige Rezeptoren empfängt. Der p75 Neurotrophin-Rezeptor (p75NTR) ist in beide Prozesse involviert. Er bindet Neurotrophine (NGF, BDNF, NT-3 und NT-4/5) und aktiviert Sphingomyelin-Hydrolyse, NF-kB oder induziert Apoptose. Wir haben mit einem Hefe "Two-Hybrid-Screen" Bindeproteine der cytoplasmatischen Domäne von p75NTR isoliert. Vier dieser p75NTR-Bindeproteine sind Komponenten der Protein-Sumoilierung. 1. UBC9, das SUMO-1-konjugierende Enzymaktivität besitzt, 2. SUMO-1 3. und 4. PIAS1 und HIPK1, die als Substrat von UBC9 sumoiliert werden und eine SUMO-1-Bindedomäne besitzen. Alle vier Proteine binden im Bereich der Aminosäuren 1-84 der cytoplasmatischen Domäne von p75NTR und sind wahrscheinlich Komponenten einer unbekannten SUMO-1-abhängigen p75NTR-Funktion. Ebenfalls in diesem Abschnitt von p75NTR befinden sich Tyrosinphosphorylierungsstellen, die in vitro und in vivo phosphoryliert werden können und möglicherweise die SUMO-1-abhängige Funktion von p75NTR beeinflussen. In diesem Projekt soll untersucht werden, wie p75NTR mit SUMO-1 interagiert, welche Proteine hierfür notwendig sind, welche Proteine SUMO-1-abhänigig an p75NTR binden und welche Rolle dabei die p75NTR-Tyrosinphosphorylierung spielt. Es soll weiterhin untersucht werden, welche p75NTR-Funktionen auf einer SUMO-1-abhängigen Interaktion beruhen oder durch sie beeinflußt werden.

• DFG Programme: Research Grants