Identifizierung von Transkriptionsfaktoren bei der malignen Progression von IDH-mutierten Gliomen

• Antragstellerin: Dr. Abigail Kora Suwala
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532594103

(Isocitrat-Dehydrogenase) IDH-mutierte Gliome sind häufige hirneigene Tumore mit einer schlechten Prognose. Viele dieser Tumoren weisen als Rezidive histologische und genetische Veränderungen auf, die mit einer schlechteren Überlebenswahrscheinlichkeit korrelieren (hochgradiger Tumor). Beim Primarius sind jene Veränderungen häufig noch nicht vorhanden (niedriggradiger Tumor). Epigenetische Veränderungen werden während der Progression beobachtet, bisher ist jedoch wenig über spezifische Mechanismen bekannt, die an der Tumorprogression beteiligt sind. In dem beantragten Projekt wollen wir spezifische Transkriptionsfaktoren identifizieren, die bei der Progression von IDH-mutierten Gliomen eine Rolle spielen. Das erste Ziel besteht darin, Transkriptionsfaktoren in silico zu identifizieren, die an die DNA in hochgradigen, aber nicht in niedriggradigen IDH-mutierten Gliomen (oder umgekehrt) binden, indem DNA-Methylierung, ATAC-Seq, RNA-Seq und massenspektrometische (LC-MS-MS) Daten analysiert werden. Als zweites Ziel wollen wir die in silico Ergebnisse translatieren, indem wir Transkriptionsfaktoren, die in unterschiedlichem Ausmaß in niedriggradigen vs. hochgradigen IDH-mutierten Gliomen binden, mittels Cleavage Under Targets & Release Using Nuclease (Cut&Run) und/oder Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) in Patientenproben untersuchen. Knock-downs/-outs in hochgradigen Gliom-Zelllinien, gefolgt von Proliferationsanalysen und funktionalen Assays, werden die Rolle des Transkriptionsfaktors bei der Aufrechterhaltung eines hochgradigen Phänotyps untersuchen. Als drittes Ziel planen wir die Durchführung von Einzel-Zell (sc)ATAC/RNA-Seq an gematchten niedriggradig- vs. hochgradigen Patientenproben, um die Frage zu klären, ob epigenetische Veränderungen vorübergehend oder stabil sind und wie sie sich während der Tumorprogression entwickeln. Für das vierte Ziel werden wir ein Medikamentenscreening in vitro und in vivo durchführen, um Wirkstoffe für zukünftige klinische Studien zu finden, die auf die in Zielen eins bis drei entdeckten Transkriptionsfaktoren abzielen. Das hier vorgeschlagene Projekt wird wichtige Einblicke in die epigenetische Regulation während des Fortschreitens von IDH-mutierten Gliomen liefern und Behandlungsziele für neue therapeutische Ansätze identifizieren.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen