Mitochondrien als potentielle therapeutische Targets im Rahmen der Rechtsherzinsuffizienz

• Antragstellerinnen: Dr. Anna Klinke, Ph.D.; Dr. Marion Müller
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532901429

Obwohl die rechtsventrikuläre (RV) Dysfunktion (RVD) die Prognose von Patienten erheblich verschlechtert, stehen keine spezifischen Behandlungsoptionen für den RV zur Verfügung. Das Verständnis der Pathomechanismen der Rechtsherzinsuffizienz (RHF) und insbesondere der interventrikulären Unterschiede in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz ist unzureichend. Um spezifische Behandlungsoptionen zu entwickeln, ist es unumgänglich die molekularen Mechanismen der Krankheit weiter zu entschlüsseln. Eine Reihe von Daten deutet an, dass mitochondrialer oxidativer Stress (mitoROS) eine Rolle für die RHF-Pathogenese spielt. In einem kürzlich durchgeführten Projekt beobachteten wir, dass in einem murinen Modell der RV-Druckbelastung oxidativer Stress mit der Entwicklung von RHF assoziiert war, eine Therapie mit einem mitochondrialen Antioxidans Symptome der RHF linderte und oxidativer Schaden im RV bei Patienten mit einer ausgeprägten RVD assoziiert war. Die funktionell relevanten subzellulären Targets im RV, die von mitoROS betroffen sind, sind jedoch unbekannt, und mitochondriale Antioxidantien wurden in klinischen Studien bisher nicht im Rahmen von RVD oder RHF getestet. Mit unserem Projekt beabsichtigen wir, subzelluläre Mechanismen zu entschlüsseln, die die Entwicklung einer RHF vorantreiben unter besonderer Berücksichtigung von mitoROS, eine pharmakologische Strategie zu identifizieren und die Translation der Erkenntnisse auf Patienten zu prüfen. Unsere Hypothese ist, dass eine Dysfunktion von Mitochondrium und Sarkomer maßgeblich an der funktionellen Verschlechterung des RV beteiligt ist. Um unsere Ziele zu adressieren, werden wir murine Modelle von RV-Druck und -Volumenüberlastung verwenden und die phänotypische Identifizierung von RHF in diesen Modellen vertiefen. Darüber hinaus werden wir anhand der Mausmodelle und zusätzlich unter Verwendung isolierter Kardiomyozyten und Langendorff-perfundierter Herzen, umfassende Untersuchungen relevanter Mechanismen durchführen, die für den Übergang von RVD zu RHF verantwortlich sein können. Diese Untersuchungen werden sich insbesondere auf Mitochondrium und Sarkomer konzentrieren. Weiterhin werden wir die zwei antioxidativen Moleküle Nitroölsäure und SS-31, die in klinischen Studien der Phase 2 für andere Erkrankungen getestet wurden, als potenzielle Wirkstoffe testen. Außerdem werden wir Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (PAH) und Patienten mit Trikuspidalinsuffizienz (TI) umfassend klinisch untersuchen und anhand von RV-Biopsien testen, ob verstärkte oxidative Schäden mit dem klinischen Phänotyp korrelieren. Mit dem beantragten Projekt wollen wir das Verständnis der RHF voranbringen und aufzeigen, ob möglicherweise eine gezielte antioxidative Therapie für eine bestimmte Patientenpopulation angestrebt werden könnte, seien es PAH-Patienten, um eine Dekompensation der RHF zu verhindern, oder TI-Patienten, um ihre RV-Funktion in Vorbereitung auf einen klinischen Eingriff zu stabilisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Daniel Dumitrescu; Dr. Dragan Opacic, Ph.D.