CD44 variant isoforms as co-stimulatory molecules in oral tolerance

• Applicant: Privatdozentin Dr. Bianca Wittig
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5332700

Die Aktivierung des intestinalen Immunsystems durch luminale Antigene kann zur Induktion einer tolerisierenden oder einer entzündlichen Immunreaktion führen. Neben der Antigendosis scheinen vor allem kostimulatorische Moleküle über die mukosale Immunantwort zu entscheiden. Unsere Voruntersuchungen ergaben, dass CD44 variante Isoformen als kostimulatorische Moleküle die Interaktion zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen vermitteln. Expression von CD44v7 auf intestinalen Th1-Zellen verhindert einen aktivierungsinduzierten Zelltod und unterstützt so eine anhaltende Aktivierung. Dahingegen führt die Deletion von CD44v7 im Mausmodell zur Ausheilung verschiedener Th1-mediierter Kolitiden. Als Mechanismus wird dabei eine vermehrte Apoptose und Induktion antigenreaktiver, regulierender T-Zellen vermutet. Daher wollen wir jetzt der Hypothese nachgehen, dass CD44v7 auch für die Ausbildung antigenspezifischer Toleranz notwendig ist. In dem beantragten Projekt soll die Entstehung und Ausprägung von Toleranz im Modell der OVA-TCR transgenen Maus unter Anwendung von CD44-spezifischen Antikörpern sowie an OVA-TCR-transgenen/CD44v6/7-deletierten Mäusen untersucht werden. Die Untersuchungen beinhalten durchflußzytometrische und funktionelle Analysen mononukleärer Zellen des intestinalen Immunsystems und der Milz, sowie histologische und immunhistochemische Untersuchungen des Darmgewebes. Ziel der Experimente ist es, die Strategie der Apoptoseinduktion bzw. Induktion regulatorischer T-Zellen durch Blockade von CD44Varianten als neues, immunmodulatorisches Therapiekonzept zu erarbeiten. Weiterführend soll die Anwendbarkeit eines solchen Therapiekonzeptes bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in einem OVA-spezifischen Kolitismodell überprüft werden.

• DFG Programme: Research Grants