Untersuchung von Hypoxie und purinergischen Signaltransduktion bei HIV-Persistenz

• Antragsteller: Dr. Roland Schwarzer
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533483360

Trotz jahrzehntelanger Forschung und der Verfügbarkeit hochwirksamer antiretroviraler Medikamente stellt HIV nach wie vor eine ernste Bedrohung der öffentlichen Gesundheit dar und ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Das Haupthindernis für eine Heilung von HIV sind latente Reservoirs, die replikationsfähige provirale DNA beherbergen und eine Virusausbreitung selbst nach Jahren erfolgreicher antiretroviraler Therapie (ART) auslösen. Ein tieferes Verständnis der HIV-Latenz ist dringend erforderlich, um die Reservoirs eines Tages neutralisieren zu können und die HIV-Pandemie endgültig zu beenden. Bis heute ist nicht vollständig aufgeklärt, wie latente Reservoirs entstehen und wie sie trotz effektiver ART fortbestehen. Das derzeitige kanonische Modell besagt, dass HIV zunächst produktive Infektionen in hochgradig permissiven, vollständig aktivierten CD4-T-Zellen etabliert. Latente Reservoirs manifestieren sich dann in dem kleinen Anteil solcher Zellen, die in einen Ruhezustand zurückkehren, da diese Zellen langlebig sind und Virusreplikation nicht mehr unterstützen. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass bei der Bildung latenter Reservoirs andere Faktoren eine Rolle spielen oder sogar dominieren. Wir haben kürzlich entdeckt, dass latent-infizierte Zellen im Vergleich zu nicht- oder produktiv-infizierten Zellen eine erhöhte Expression der Ektonukleotidase CD73 aufweisen. Funktionell ist CD73 an der Umwandlung des entzündungsfördernden Adenosintriphosphats (ATP) in das stark immunsuppressive Adenosin beteiligt. Darüber hinaus wird seine Expression durch Hypoxie reguliert, wobei sauerstoffarme Bedingungen eine Hochregulierung von CD73 bewirken. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse haben wir das Hypoxie-CD73-Adenosin (HCA)-Modell der Latenz entwickelt, das die HIV-Persistenz als einen Prozess beschreibt der zumindest teilweise durch die HCA-Regulationsachse gesteuert wird. Ziel unseres Projekts ist es das HCA-Modell der Latenz weiter zu untersuchen und seine translationalen Aspekte zu erkunden. Insbesondere werden wir CRISPR-basierte Methoden einsetzen, um bestimmte Faktoren die am HCA-Signalweg beteiligt sind, herauf- oder herunter zu regulieren und so zu untersuchen, wie die HIV-Transkription durch wichtige HCA-Proteine beeinflusst wird. In Blutproben von Menschen mit HIV (PLWH) werden wir zudem untersuchen, ob in vivo Korrelationen zwischen den Expressionsniveaus von HCA-Faktoren und der HIV-Persistenz bestehen. Schließlich werden wir testen, ob pharmakologische Modulatoren der HCA-Achse das Potenzial haben die HIV-Transkription und Replikation zu kontrollieren und somit als HIV-Heilmittel eingesetzt zu werden. Unsere Studie wird erheblich zum Verständnis der HIV-Persistenz und der Rolle von HCA bei der Etablierung und Aufrechterhaltung der HIV-Latenz beitragen. Unsere Ergebnisse könnten auch zur Entwicklung neuer diagnostischer Instrumente und therapeutischer Ansätze beitragen und damit letztlich eine Heilung von HIV unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen