Untersuchung der Rolle der ATP-P2X7-Achse bei der Entwicklung und Progression einer T-Zell-bedingten zerebralen Vaskulitis

• Antragsteller: Dr. Bjoern Rissiek
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533586492

Zerebraler Vaskulitis bezeichnet die Entzündung von Blutgefäßen im Gehirn, die zu schweren Funktionsstörungen oder Schädigungen des Gehirns führen können. Hierbei können Blutgefäße jeder Größe im Gehirn betroffen sein. Die primäre Angiitis des Zentralnervensystems (PACNS) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die kleine bis mittelgroße zerebrale Blutgefäße betrifft. Die PACNS ist schwer zu diagnostizieren, und viele Details der Immunpathologie der PACNS sind noch unbekannt. Die Krankheitssymptome reichen von diffusen neurologischen Symptomen über Kopfschmerzen bis hin zum Schlaganfall. Die begrenzte Zahl der Patienten erschwert die Durchführung größerer klinischer Studien mit aussagekräftigen Ergebnissen, so dass sich die Fortschritte beim Erkenntnisgewinn und bei den Therapieoptionen auf Fallberichte und Studien mit Proben aus Biopsiebanken von Patienten beschränken. Um die immunologischen Prozesse an entzündeten zerebralen Blutgefäßen besser zu verstehen, haben wir ein neues Mausmodell entwickelt: die "BrEndO"-Maus. In BrEndO-Mäusen (Br.ain End.othelial O.valbumin) wird die Expression von Ovalbumin in zerebralen Endothelzellen induziert, was sie zu einem Ziel für Ovalbumin-spezifische CD8-T-Zellen macht. Dies führt zu einer T-Zell-dominierten zerebralen Vaskulitis. In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir die Rolle des ATP-gesteuerten P2X7-Ionenkanals bei der Entstehung und dem Fortschreiten der zerebralen Vaskulitis untersuchen, mit dem langfristigen Ziel, P2X7 als neues für die Behandlung von PACNS-Patienten zu bewerten. P2X7 ist vor allem für seine Rolle bei der Bildung des Inflammasoms z.B. in Makrophagen bekannt. Studien zeigen jedoch, dass P2X7 auch für die Entwicklung von geweberesidenten Gedächtniszellen (Trm) entscheidend ist, welche sich z. B. nach Virusinfektionen bilden um eine schnelle Neuinfektion zu verhindern. Trm stehen zudem im Verdacht schädliche Faktoren im Rahmen von Autoimmunerkrankungen zu sein. Unsere Hypothese ist, dass P2X7 die zerebrale Vaskulitis in verschiedenen Stadien moduliert. Daher wollen wir die Rolle von P2X7 bei der Enstehung einer CD8+ T-Zell-Antwort gegen Antigene in Endothelzellen mit Hilfe von P2X7-defizienten und P2X7-überexprimierenden Mäusen aufklären. Des Weiteren planen wir, die Menge des P2X7-Liganden ATP im Gehirn während der akuten und chronischen Phase der zerebralen Vaskulitis zu visualisieren und zu quantifizieren. Wir planen, die Funktion von P2X7 auf das Gehirn infiltrierende Immunzellen während der akuten Phase der zerebralen Vaskulitis mit Hilfe von P2X7-blockierenden Nanobodies zu analysieren, und wir werden untersuchen, ob intrazerebral produzierte P2X7-blockierende Nanobodies die Bildung von Trm verhindern oder bereits etablierte Ovalbumin-spezifische Trm in der chronischen Phase der zerebralen Vaskulitis entfernen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen