Identifizierung und Targeting von mutiertem PPM1D zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse und Therapieabhängiger myeloischer Neoplasien bei Krebsüberlebenden (Projekt A5)

• Antragstellerin: Dr. Anjali Cremer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515629962

Klonale Hämatopoese kann aus Mutationen in Genen entstehen die am DNA-Reparatursignalweg (DDR) beteiligt sind, wie z. B. Proteinphosphatase Mg2+/Mn2+-abhängiges 1D (PPM1D). PPM1D-Mutationen führen zum Verlust eines C-terminalen Degradierungsmotivs, was zur Akkumulation von PPM1D führt. Kürzlich wurde in einer longitudinalen Sequenzierungsstudie berichtet, dass Mutationen in PPM1D und TP53 bei Überlebenden von Krebserkrankungen, die mit Chemotherapie behandelt wurden, häufiger auftraten als bei unbehandelten Patienten. Diese Patientenkohorte hat ein erhöhtes Risiko, therapiebedingte myeloische Neoplasien (tMN) sowie eine Herzinsuffizienz mit schlechter Prognose zu entwickeln. Die Rolle von PPM1D-Mutationen bei der Entstehung dieser Krankheiten ist noch nicht vollständig geklärt. In diesem Projekt werden wir mithilfe von CRISPR-Cas9 Screenings, Massenspektrometrie-basierten proteomischen Analysen, sowie in vivo Mausmodellen die zugrunde liegenden Mechanismen aufklären, wie PPM1D-Mutationen unter zytotoxischem Stress zu den beobachteten Krankheiten führen und neue gezielte Behandlungsstrategien identifizieren. Wir werden diese Ziele erreichen, indem wir i) das Interaktom von mutiertem PPM1D vs. Wildtyp-PPM1D charakterisieren, ii) die Dynamik zwischen TP53-Klonen und PPM1D-Klonen verstehen und uns eine Antwort darauf geben, ob PPM1D unter Stress über p53-unabhängige Mechanismen wirkt. Darüber hinaus werden wir iii) Gene identifizieren, die für die Stabilität von PPM1D wesentlich sind und potenzielle Medikamente finden, die für die gezielte Behandlung von PPM1D-Klonen eingesetzt werden können. Abschließend werden wir iv) die Rolle von PPM1D bei der Entstehung von Inflammation beschreiben. Zusammenfassend wird dieses Projekt die verschiedenen veränderten Signalwege identifizieren, an denen mutiertes PPM1D beteiligt ist. Diese Ergebnisse werden uns über neue gezielte Behandlungsstrategien für Patienten mit PPM1D-mutierter klonaler Hämatopoese informieren mit dem Ziel, tMN, sowie kardiale Erkrankungen in einer besonders gefährdeten Patientenkohorte zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5643: Klonale Hämatopoese: Pathomechanismen und klinische Konsequenzen im Herzen und Blut