Hit-to-Lead-Optimierung für die orphanen Rezeptoren GPR3 und GPR12 bei neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Steffen Pockes
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533782091

GPR3 und GPR12 gehören zu den orphanen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) der Klasse A und bilden zusammen mit GPR6 ein separates Rezeptorcluster, das durch eine starke konstitutive Stimulation der Adenylatzyklase (AC) über Gs-Proteine und damit durch erhöhte Spiegel des second messenger Botenstoffs cAMP gekennzeichnet ist. Die physiologische Rolle von GPR3 und GPR12 ist durch ihr häufiges Vorkommen im zentralen Nervensystem (ZNS) klar definiert. Sie werden beispielsweise mit Neuritenwachstum, dem Überleben neuronaler Zellen und anti-apoptotischen Eigenschaften in Verbindung gebracht und haben daher ein enormes Potenzial für die Behandlung bei Neurodegeneration. GPR3 vermittelt die Bildung von Amyloid-β (Aβ)-Peptiden in Neuronen durch Interaktion mit β-Arrestin2 und Stimulierung der γ-Sekretase-Aktivität, was auf eine therapeutische Relevanz für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) mit inversen GPR3-Agonisten hindeutet. Außerdem gibt es Berichte, die GPR3 und GPR12 mit neuropathischem Schmerz in Verbindung bringen, zusätzlich zu ihrer Beteiligung an kognitiven Funktionen. Obwohl bereits einige Liganden für den Rezeptorcluster beschrieben wurden, wurden noch immer keine endogenen Liganden für GPR3/6/12 gefunden, was bedeutet, dass die Rezeptoren immer noch als verwaist gelten. Insbesondere im Hinblick auf Affinität und Rezeptorselektivität steckt die Suche nach potenten, hirngängigen, arzneimittelähnlichen Molekülen, die auf GPR3 und GPR12 abzielen, noch in den Kinderschuhen. Um die Entwicklung von Medikamenten für beide Rezeptoren effektiv voranzutreiben, haben wir bereits geeignete Testsysteme zur Messung der Rezeptorbindung, der Konformationsänderungen des Rezeptors sowie der funktionellen Rezeptorsignalwege für GPR3 und GPR12 entwickelt. Diese Assaysysteme werden es uns nun ermöglichen, unsere bereits identifizierten Hit- und Leitstrukturen mit Techniken der Medizinischen Chemie zu selektiven Rezeptormolekülen weiterzuentwickeln. Zu diesem Zweck werden wir innovative Methoden wie virtuelles Screening, fragmentbasierte Wirkstoffsuche (FBDD) und DNA-kodierte Bibliotheken einsetzen (DEL), um unsere Zielproteine zu adressieren, welche ein großes Potenzial als therapeutische Ziele bei neurodegenerativen Erkrankungen haben und eine restaurative Behandlung ermöglichen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen