Determinanten des Wirtstropismus mammaler Hepatitis B-Viren

• Applicant: Professor Dr. Stephan Urban
• Subject Area: Virology ; Gastroenterology
• Term: from 2001 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5338526

Hepadnaviren bilden eine Familie kleiner hepatotroper, partiell doppelsträngiger DNA-Viren. Ihr Prototyp, das humane HepatitisB-Virus (HBV), verursacht akute und chronische Leberentzündungen, denen jährlich ca. 1 Millionen Menschen, infolge der Spätentwicklung eines Leberkarzinoms zum Opfer fallen. Aufgrund des Fehlens eines einfach zu handhabenden Modellsystems sind die frühen Schritte einer HBV-Infektion noch immer ungeklärt. Im Enten Hepatitis-B-Virus Modell (DHBV) konnte kürzlich eine Rezeptorkomponente (Carboxypeptidase D [CPD]) identifiziert, und ihre Interaktion mit einem viralen Oberflächenprotein im Detail analysiert werden. Das konkrete Ziel der in diesem Antrag formulierten Arbeiten ist es, diese Erkenntnisse um die Aufklärung eines weiteren Schrittes, nämlich der wirtsbestimmenden Korezeptorinteraktion, zu erweitern. Basierend auf einem etablierten Infektionskompetitionstest gelang es uns, einen hochaktiven, vom viralen L-Protein abgeleiteten Inhibitor zu identifizieren, der sehr spezifisch diesen Kofaktor, nicht aber den CPD-Rezeptor, anspricht. Ausgehend von diesem Inhibitor-Prototyp soll geklärt werden, (1) welche minimalen Sequenzerfordernisse notwendig für die inhibitorische Aktivität sind, (2) an welcher Stelle, und mit welchem zellulären und/oder viralen Molekül der Inhibitor interagiert, (3) was die molekulare Basis der Wirtsdiskriminierung ist und (4) welche strukturellen Besonderheiten er aufweist. Ein Vergleich dieser Ergebnisse mit Experimenten, die in primären humanen Hepatozyten mit HBV durchgeführt werden (zusammen mit einer kooperierenden Arbeitsgruppe), soll Einblick geben, inwieweit mammalische und aviäre Hepatitis B Viren ähnliche Mechanismen des Viruseintritts verwenden. Aufbauend auf den gewonnenen Einsichten, sollen Analoga entwickelt werden, die als zukünftige Therapeutika eingesetzt werden könnten.

• DFG Programme: Research Grants