Struktur-basierte Entwicklung neuartiger antiviraler Breitband-Inhibitoren durch Hemmung des humanen eIF4A-RNA-Komplexes

• Antragsteller: Professor Dr. Arnold Grünweller; Professor Dr. Martin Schlitzer
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533973968

Die zelluläre RNA-Helikase eIF4A wird für die Entwindung von stabilen RNA-Strukturen in den 5´UTRs (untranslated regions) von mRNAs im Rahmen der Proteinsynthese benötigt. Eine Hemmung der RNA-Helikase bewirkt, dass ausgewählte mRNAs, insbesondere solche die für bestimmte Protoonkogene und eine Reihe viraler Proteine kodieren, nicht mehr in die entsprechenden Proteine translatiert werden können. Die Hemmung von eIF4A ist dabei wenig toxisch für gesunde Zellen, da nur eine begrenzte Anzahl zellulärer mRNAs die Helikase tatsächlich für ihre Translation benötigen. In den letzten Jahren wurden niedermolekulare Wirkstoffe entwickelt, die auf eine Hemmung von Translationsfaktoren abzielen. Insbesondere die Substanzgruppe der Rocaglate hat ein großes Potential für eine Weiterentwicklung als neue antivirale Breitband-Medikamente, da Viren von der Translationsmaschinerie der infizierten Wirtszelle für ihre eigene Proteinsynthese vollständig abhängig sind. Viele RNA-Viren benötigen die Helikase-Aktivität von eIF4A, da sich in den viralen 5´UTRs stabile RNA-Strukturen ausbilden, die für die Virusreplikation essentiell sind. Auch pathogene Mikroorganismen exprimieren eIF4A Isoformen. Hemmstoffe der eIF4A-Helikase haben daher ein antiinfektiöses Potential, das über die Therapie viraler Infektionen hinausgeht. Rocaglate bewirken ein Festklemmen der mRNA an der Oberfläche von eIF4A. Dieser Mechanismus wird als RNA-Clamping bezeichnet und blockiert das Enzym in seiner aktiven RNA-gebundenen Form. Ein Nachteil der Rocaglate liegt in ihrer komplexen Struktur und der damit verbundenen zeitaufwendigen Synthese. Im Jahr 2019 wurde die Struktur von humanem eIF4A in einem Komplex zusammen mit einer Polypurin-RNA und dem Rocaglat RocA über Ko-Kristallisation aufgeklärt. Dadurch sind die molekularen Interaktionen der Rocaglate mit dem eIF4A-RNA-Komplex bekannt. Diese Informationen bilden die Grundlage für ein Struktur-basiertes Wirkstoffdesign zur Entwicklung neuartiger eIF4A-Hemmstoffe, die einer chemischen Synthese besser zugängig sind. Dazu werden die entsprechenden Bindungstaschen auf der Oberfläche von eIF4A mit Kleinmolekülen adressiert und diese in einem iterativen Prozess aus Docking, Synthese und Testung optimiert. Das Targeting eines Protein-RNA-Komplexes mittels niedermolekularer Moleküle stellt dabei eine innovative Strategie im Rahmen der Wirkstoffentwicklung dar. Die Entwicklung einer effizienten Leitstruktur, die eIF4A hemmt, eröffnet Möglichkeiten für weitere Entwicklungsschritte hin zu einem Breitband-Virostatikum und trägt dazu bei, die Vorbereitung auf zukünftige Ausbruchsereignisse mit bisher unbekannten Viren zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen